Względna objętość komory kwasowej jako biomarker związany z lizosomalnym spichrzaniem cd

Aby lepiej scharakteryzować kohortę badania, wyniki dotyczące ciężkości stanu klinicznego (dla których wyższe wyniki oznaczają zwiększenie ciężkości, nr ref. Przesłuchanie zostało wykluczone, ponieważ nie mierzono go we wszystkich ośrodkach klinicznych. Nie było prostego liniowego lub nieliniowego modelu, który odpowiednio reprezentowałby kompletny rozkład danych (Dodatkowa figura 2). Dlatego szukaliśmy osobnych subpopulacji pacjentów i zidentyfikowaliśmy 6 podgrup (oznaczonych jako. F), z podgrupami b, c i d określonymi przez utajone modelowanie mieszaniny klas (rysunek 2B). Badana kohorta obejmowała pacjentów leczonych miglustatem, którzy byli reprezentowani we wszystkich 6 podgrupach (dodatkowe rysunki 3 i 4). Napady padaczkowe są częstym objawem u najciężej dotkniętych pacjentów; zgodnie z tym, pacjenci z napadami padaczkowymi byli niemal wyłącznie obecni w podgrupach a (c. (dodatkowa figura 5). Gdy niewielka liczba nieleczonych pacjentów była wykreślona wzdłużnie, pozostawali oni w tej samej podgrupie (Suplementalna Figura 6), co sugeruje, że te podgrupy mogą mieć wartość prognostyczną. Gdy przedstawiono wartości MEFL względem całkowitego wyniku nasilenia objawów klinicznych, nie zaobserwowano istotnej korelacji w grupie jako całości ani w podgrupach a (f (dane nie przedstawione). Ponieważ zgłaszano, że postęp choroby jest liniowy w chorobie NPC (10), a inni pacjenci osiągnęli swoje wskaźniki ciężkości w różnych latach (ryc. 2B), całkowite wskaźniki nasilenia podzielono według wieku, aby uzyskać roczny wskaźnik przyrostu ciężkości (ASIS) . Gdy ASIS wykreślono przeciwko MEFL, zaobserwowano istotną korelację dla całkowitej populacji NPCl (P = 0,017, Figura 2C), ale nie po stratyfikacji przez ukryte podgrupy af, ponieważ były one indywidualnie słabe (dane nie pokazane). Związek z oksysterolami. Oksysterole zostały zwalidowane jako biomarkery biochemiczne specyficzne dla NPC (7, 8). Dlatego zmierzyliśmy poziomy cholestanu-3, 5, 6, 6-triolu i MEFL w dopasowanych próbkach osocza i stwierdziliśmy istotną korelację u pacjentów z NPC1 (P = 0,015), ale nie u kontrolnych lub u nosicieli heterozygotycznych (figura 2D). Odpowiedź na leczenie za pomocą miglustatu. Dane dotyczące długości były zbierane u 38 pacjentów, którzy nie byli leczeni, leczeni przewlekle miglustatem (> 6 miesięcy, nr referencyjny 5) lub analizowani zarówno przed leczeniem, jak i po leczeniu miglustatem, przy czym pierwszym punktem była wstępna ocena (określana tutaj jako analiza przed-po). (Tabela 1). Nie było znaczących różnic w medianie wieku dla 3 grup (P = 0,09). Z nieleczonych pacjentów 86% miało dodatnie nachylenia (postęp w przechowywaniu), w porównaniu z 71% w grupie leczonej chronicznie miglustatem i 43% w grupie przed leczeniem (Tabela i Figura 3). Nieleczone dorosłe kontrole (zmienne wartości MEFL) z powtórzonymi pomiarami analizowano i nie wykryto żadnych znaczących nachyleń (figura 3 i dodatkowa figura 7). Figura 3: Leczenie mgllustatem zmniejsza przechowywanie lizosomów u pacjentów z NPC1. Komórki B. Wykresy pudełkowe podsumowujące postęp w przechowywaniu dla nieleczonych (n = 7), chronicznych grup miglustat (n = 17) i przed zarażeniem miglustatem (n = 14), jak również dorosłych pacjentów (n = 14) analizowanych w czasie. Pole jest ograniczone przez pierwszy i trzeci kwartyl (Q1 i Q3), a mediana jest wskazana przez pasek wewnątrz pudełka; Wiskery i wartości odstające są definiowane w postaci 2 nieoznakowanych granic zdefiniowanych za pomocą reguły Tukeya jako Q1. 1.5 IQR i Q3 + 1,5 IQR (IQR, zakres międzykwartylowy, tj. Q3. Q1). Wiskery rozciągają się do najmniejszych i największych zaobserwowanych wartości w granicach, a wartości odstające są określane jako punkty poza granicami. Wyrównane wielokrotne porównania są pokazane (test Wilcoxona-Manna-Whitneya). Patrz Tabela i Dodatkowa Figura 7. Tabela Leczenie MIGlustat spowalnia szybkość przechowywania u pacjentów z NPC1 Odpowiedź na BMT u pacjenta z NPC2. Pacjentka NPC2 była analizowana przed i po BMT. Przed BMT (i przed leczeniem immunosupresyjnym) wartość MEFL pacjenta była zbliżona do średniej dla pacjentów z NPC1 w podobnym wieku (Figura 4A). W miesiąc po BMT, MEFL z limfocytów B uległo zmniejszeniu, a 3 miesiące po BMT przeniosło się do zakresu kontrolnego (Figura 4A), co sugeruje korektę krzyżową i / lub wymianę komórki z komórkami dawcy. W tym momencie wykryto 2 równie obfite (50:50) subpopulacje komórek B, które zostały sklasyfikowane jako barwienie wysokimi lub niskimi MEFL (Figura 4A). Zbiegło się to z rozwojem chimeryzmu dawców 50%, opartego na analizie ludzkich leukocytów (dane nie przedstawione). Ryc. 4Relatywna objętość LE / Lys jest czułą miarą odpowiedzi i potencjalnie niepożądaną odpowiedzią na leki stosowane w chorobie NPC. (A) Analiza przed-po pacjentem z NPC2 z BMT, z zastosowaniem analizy Lysotracker krążących komórek B
[więcej w: królestwo pierożka, fishing24, moja historia odchudzania ]
[patrz też: bałkanica kraków, no game kraków, u romana kraków ]