Względna objętość komory kwasowej jako biomarker związany z lizosomalnym spichrzaniem ad 6

Obecnie na świecie jest 10 pacjentów z NPC1 poddanych dożylnej terapii HP-CD, z których 7 było włączonych do tego badania. Pacjenci uprzednio leczeni miglustatem (pacjenci 1, 4 i 7, pozycja 5) mieli zmniejszone wartości MEFL, w pobliżu lub w zakresie prawidłowym, przed rozpoczęciem leczenia HPPCD. Paradoksalnie, po terapii HPPCD wystąpił wyraźny wzrost fluorescencji Lysotracker limfocytów B. Pacjenci od do 6, z ekspozycją na lek dożylnie, opracowali podwyższone wartości MEFL, które były podobne do siebie; wszystkie oprócz były powyżej górnej granicy ogólnej populacji pacjentów NPC1. Pacjent 7 nigdy nie otrzymał HP. CD iv; lek podawano tylko dokanałowo. Jednak nawet ten osobnik wykazywał podwyższone wartości MEFL po około roku leczenia HP. CD. Wielkość tego wzrostu była mniejsza niż u pacjentów otrzymujących iv HP. CD. Te dane sugerują, że dooponowe leczenie HP (3CD spowodowało wymianę HP (3 CD w krążeniu obwodowym, co było wystarczające, aby doprowadzić do zwiększenia wartości MEFL w komórkach B. Test ten może służyć jako przydatny substytut ogólnoustrojowej ekspozycji na leczenie HP-CD, niezależnie od drogi podawania. Następnie zbadaliśmy, czy zwiększone wartości MEFL obserwowane po traktowaniu HP (3 CD odzwierciedlały zwiększone przechowywanie lipidów w odpowiedzi na HP. CD. Gdy limfocyty B z podzbioru pacjentów zostały wyizolowane i przeanalizowane biochemicznie, poziomy GSL były wyższe niż na początku terapii HPPCD, co sugeruje redystrybucję lipidów magazynujących do komórek B w odpowiedzi na HP (3CD. Te dane sugerują, że bezpośrednie dostarczanie CNS HP. CD może być konieczne, aby zminimalizować potencjalne obwodowe efekty uboczne, chociaż nawet pacjent otrzymujący lek dokanałowy (pacjent 7) wykazywał podwyższony poziom, chociaż w mniejszym stopniu niż ci otrzymujący iv HP. CD. Główne wnioski z tego badania podsumowano na rycinie 5, w tym różne odpowiedzi na terapie. Wzięte razem i oparte na hipertrofizmie lizosomalnym będącym powszechną cechą charakterystyczną LSD, nasze obecne wyniki sugerują, że ten biomarker może mieć szerokie zastosowanie jako pomoc w początkowej diagnozie (podejrzenie LSD), w monitorowaniu postępów choroby w wielu LSD oraz w określaniu ich zróżnicowane reakcje na terapie. Pozostaje ustalić, czy ten obwodowy biomarker krwi będzie miał zastosowanie w łagodniejszych LSD lub w LSD, w tym w przypadku przechowywania ograniczonego do wysoce wyspecjalizowanych typów komórek. Planowane są badania kliniczne, aby przetestować to prospektywnie w szeregu zaburzeń lizosomalnych, aby w szerszym zakresie określić użyteczność kliniczną. Ryc. 5 Podsumowanie najważniejszych wniosków z badania. Metody myszy NPC1. Myszy BALB / cNctr-Npc1m1N / J (Jackson Laboratory) (określane jako Npc1 (3 / /) utrzymywano przez kojarzenie braci / siostrzanych heterozygoty i genotypowano, jak opisano wcześniej (22). The Npc1. /. czas życia myszy wynosi 10-12 tygodni, a objawy neurologiczne występują w wieku około 6 tygodni. Myszy były grupami umieszczonymi w wentylowanych klatkach z napromienioną żywnością i ściółką oraz dostępną w autoklawie wodę ad libitum. Myszy kontrolne stanowiły myszy Npc1 + / + wytwarzane z tych samych miotów, co Npc1 (3 /. Zwierząt. Krwi i śledziony zebrano z perfundowanych myszy PBS pod znieczuleniem terminalnym i analizowano pod kątem cytometrii przepływowej lub analizy biochemicznej, jak opisano wcześniej (9). Kohorta badań klinicznych. Łącznie 106 pacjentów z NPC w tym badaniu pochodziło z wielu niezależnych międzynarodowych kohort klinicznych z Wielkiej Brytanii, Niemiec i Stanów Zjednoczonych (odpowiednio 29, 30 i 47 pacjentów). Zbadano również kolejnych 6 pacjentów z NPCl leczonych HP (CD) (oprócz pacjenta poddawanego terapii HP. CD, która była częścią kohorty USA, dając w sumie 7 pacjentów NPC1 poddanych analizie HP. CD, które poddano analizie). Badana kohorta składała się z 52 nieleczonych pacjentów, 54 pacjentów na miglustat w czasie pierwszej analizy, 41 heterozygotycznych nosicieli i 53 dopasowanych pod względem wieku kontroli. Nie było standaryzacji między ośrodkami odnoszącymi się do stadium choroby, kiedy rozpoczęto leczenie miglustatem, chociaż dawkowanie standaryzowano zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi (23). W podgrupie pacjentów rozpoczęto leczenie w trakcie badania, co umożliwiło analizę przed rozpoczęciem leczenia miglustat. Dane dotyczące długości nie były zbierane na kontrolach pediatrycznych, tylko na dorosłych heterozygotycznych nosicielach i dorosłych zdrowych ochotnikach. Badaliśmy również parę bliźniąt z infantylnym początkiem Tay-Sachs, którzy zmarli z powodu progresji choroby w wieku 3 lat. Analizę przeprowadzono w wieku 16 miesięcy, w którym to czasie przez 5 miesięcy stosowano niefunkcyjne leczenie miglustatem. Pacjenci leczeni HPCCD. Pacjentów i 2 rozpoczęto od podania iv HP CD w kwietniu 2009 r., A dawkę zwiększono do 2500 mg / kg, podawaną co tydzień.
[przypisy: globulki dopochwowe przeciwzapalne, legato motocykle, kariotyp osoby z zespołem downa ]
[hasła pokrewne: pijalnia wódki i piwa kraków, trufla kraków, nova krova ]