Względna objętość komory kwasowej jako biomarker związany z lizosomalnym spichrzaniem ad 5

Podobne wyniki uzyskano u 2 18-miesięcznych pacjentów z chorobą Tay-Sachsa w porównaniu z dziećmi w wieku 0. 6 lat. Ponieważ hipertrofia lizosomalna jest uniwersalną cechą LSD, logiczne jest postawienie hipotezy, na podstawie naszych danych u ponad 100 pacjentów NPC1 i 2 pacjentów z Tay-Sachs, że względna objętość LE / Lys może reprezentować uniwersalny biomarker dla zaburzeń lizosomalnych. Tendencja u pacjentów z NPC1 była dla starszych pacjentów niższa średnia wartość MEFL na poziomie populacji niż u pacjentów pediatrycznych z NPC1, co sugeruje mniejsze obciążenie chorobą u starszych pacjentów, co można przewidzieć. Kontrole miały natomiast bardzo wąską dystrybucję u dzieci, która z czasem rozszerzyła się na zróżnicowany zakres wartości w grupie dorosłych. Może to sugerować, że niektórzy ludzie rozwijają upośledzony strumień lizosomu w miarę starzenia się, co prowadzi do ekspansji układu lizosomalnego. Nie było prostego związku wiekowego, co sugeruje, że nie jest to nieunikniona konsekwencja starzenia się. Alternatywnie, rozszerzony układ lizosomalny u niektórych dorosłych w populacji ogólnej może odzwierciedlać zwiększoną szybkość strumienia substratu przez przedział lizosomalny. Ta nieoczekiwana obserwacja zasługuje na dalsze badania w populacji ogólnej w celu lepszego zrozumienia jej podstawy i potencjalnego znaczenia klinicznego. Jednakże, test Lysotrackera był przydatny u dorosłych do monitorowania indywidualnych zmian w czasie, przy czym pacjenci służyli jako ich własne kontrole (Tabela i odnośnik 3). Ponieważ biomarker byłby wykorzystywany w praktyce klinicznej do monitorowania indywidualnych pacjentów w czasie, a nie w badaniach populacyjnych, podkreśla to jego praktyczną użyteczność. Gdy porównano Lysotracker z biochemicznym biomarkerem oksysterolu specyficznym dla choroby NPC, zaobserwowano istotną korelację z pacjentami z niższymi wartościami MEFL. Co ciekawe, podgrupa pacjentów z bardzo wysokimi wartościami Lysotrackera nie miała przewidywanego wysokiego poziomu związków triolowych (przyjmując liniową zależność), co sugeruje potencjalnie osłabione odpowiedzi stresu oksydacyjnego u tych osób i podkreśla potrzebę stosowania wielu biomarkerów w NPC. Kontrolne i heterozygotyczne nośniki można było rozróżnić na podstawie łagodnie podwyższonych poziomów oksysteroli, podczas gdy wartości Lysotracker zachodziły na siebie pomiędzy tymi dwoma genotypami. Wyliczyliśmy ASIS i stwierdziliśmy, że jest on istotnie skorelowany ze względną objętością lizosomu. Punktowanie za pomocą ASIS może również stanowić proste narzędzie do stratyfikacji pacjentów w badaniach klinicznych lub monitorowania postępu choroby. Jako że wskaźnik ciężkości używany do obliczenia ASIS pochodzi od wielu neurologicznych miar klinicznych (10), te dane, zgodnie z naszymi ustaleniami w Npc1. /. mysz (ryc. 1) sugerują związek między przechowywaniem w OUN a układem krwiotwórczym. Dlatego monitorowanie objętości lizosomalnej limfocytów B jest ważnym minimalnie inwazyjnym surogatem dla poziomów przechowywania w OUN w NPC. Dane te sugerują również, że komórki progenitorowe ludzkich komórek B przechowują się progresywnie, tak że ma to odzwierciedlenie w dojrzałej populacji komórek B, ponieważ okres półtrwania komórek B we krwi wynosi tylko 36 dni (11). U większości nieleczonych pacjentów z NPC obserwowano zwiększone względne objętości lizosomu w czasie, ale obserwowano znaczące spadki w grupach leczonych miglustatem, zgodnie z miglustatem stabilizującym / spowalniającym tempo postępu choroby u pacjentów z NPC1 (5, 12-14). Pacjenci, u których wykonano analizę przed-po, wykazywali najbardziej znaczący spadek w przechowywaniu, w porównaniu z grupą leczoną przewlekle miglustatem, która była stosunkowo stabilna na początku badania. Zbadaliśmy również wpływ 2 eksperymentalnych terapii na ten biomarker. NPC2 stanowi 5% przypadków NPC (15) i jest odpowiednia dla BMT, ponieważ białko NPC2 jest rozpuszczalnym, 6-fosforylowanym białkiem mannozo, zdolnym do korekcji krzyżowej sekrecji / wychwytu (16, 17). Skuteczność BMT odnotowano niedawno u pacjenta z NPC2 (18). W związku z tym monitorowaliśmy BMT pacjenta przed rozpoczęciem badania BMT, a ten biomarker ujawnił zmniejszone przechowywanie w obwodowych komórkach B po BMT (korekcja krzyżowa we wczesnym punkcie czasowym) i wykrył chimeryzację dawcy w 3 miesiące po BMT. Przed BMT pacjentka zanikała z objawami zaburzeń oddychania, ataksją i spowolnionym rozwojem mowy. Po BMT objawy te uległy poprawie, poprzedzając zmniejszenie barwienia Lysotracker. Po wystąpieniu objawów i ponownym rozważeniu przeszczepu wartości Lysotrackera wzrosły przed wystąpieniem pogorszenia stanu klinicznego, co sugeruje, że może to być wrażliwy biomarker na chorobę NPC2. HP. CD jest eksperymentalnym lekiem, który wykazał korzyści z mysich i kocich modeli NPC1 (19, 20), potencjalnie poprzez stymulację egzocytozy lizosomalnej, co zostało wykazane in vitro (21)
[więcej w: kalkulator makroskładników, biustonosz sportowy nike, kariotyp osoby z zespołem downa ]
[przypisy: genji sushi, królestwo pierożka, pompon komis ]