Stabilny, utajony rezerwuar dla HIV-1 w spoczynkowych limfocytach T CD4 + u zakażonych dzieci

HIV-1 utrzymuje się w stanie utajonym w spoczynkowych limfocytach T CD4 + zakażonych dorosłych pomimo przedłużonej wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej (HAART). Aby określić, czy u zakażonych dzieci istnieje utajony rezerwuar HIV-1, przeprowadziliśmy ilościowy test hodowli wirusa na wysoce oczyszczonych spoczynkowych komórkach CD4 + T od 21 dzieci z zakażeniem okołoporodowym. Odpowiedni pod względem replikacji HIV-1 odzyskano od wszystkich 18 dzieci, od których uzyskano wystarczającą liczbę komórek. Częstość latentnie zakażonych spoczynkowych limfocytów T CD4 + bezpośrednio korelowała z poziomami wirusa w osoczu, co sugeruje, że u dzieci z trwającą replikacją wirusa, większość latentnie zainfekowanych komórek znajduje się w stanie labilnej preintegracji opóźnienia. Jednak u każdego z 7 dzieci, u których stwierdzono supresję replikacji wirusa do poziomu niewykrywalnego przez okres 1. 3 lat na HAART, utajony pod względem replikacji HIV-1 utrzymywał się z niewielkim rozpadem, ze względu na stabilny rezerwuar zainfekowanych komórek w fazie opóźnienia po integracji . Mutacje oporności na leki generowane przez poprzednie schematy nieskuteczne utrzymywały się w tym przedziale pomimo ponad roku całkowicie supresyjnego HAART, czyniąc niemożliwym do zaakceptowania pomysł recyklingu leków, które były częścią nieudanych schematów leczenia. Zatem utajony rezerwuar dla HIV-1 w spoczynkowych limfocytach T CD4 + będzie główną przeszkodą w eliminacji HIV-1 u dzieci. Wprowadzenie Sukces terapii skojarzonej w leczeniu zakażeń HIV-1 doprowadził do skupienia się na źródłach przetrwałego HIV-1 u leczonych osób. HIV-1 występuje w różnych formach w kilku przedziałach o różnym tempie obrotu. HIV-1 występuje w postaci wolnych wirionów w osoczu lub wiąże się z komórkami dendrytycznymi pęcherzyków, jako zintegrowany prowirus w produktywnie zainfekowanych aktywowanych limfocytach T CD4 + i makrofagach oraz w formach utajonych w spoczynkowych limfocytach T CD4 + (1). W spoczynkowych limfocytach T CD4 + wirus występuje w 2 różnych utajonych postaciach: labilnej, cytoplazmatycznej formie składającej się z odwrotnego transkrybowania, niezintegrowanego DNA HIV-1 (2) i drugiej i bardziej stabilnej zintegrowanej postaci (3). Ta labilna, nieintegrowana forma występuje w niedawno zakażonych spoczynkowych limfocytach T CD4 + i uważa się, że wynika ona z bloku replikacji wirusa w spoczynkowych limfocytach, prawdopodobnie na poziomie jądrowego importu kompleksu przedintegrującego (2, 4). Podczas gdy niektóre spoczynkowe limfocyty T CD4 + są dopuszczone do wejścia przez HIV-1, aktywacja komórek T jest konieczna dla kolejnych etapów cyklu życia wirusa, w tym importu jądrowego i integracji HIV-1 z genomem gospodarza. Postać wstępna opóźnienia HIV-1 jest względnie niestabilna, z szacowanym okresem półtrwania wynoszącym zaledwie 6 dni (J. Blankson i RF Siliciano, dane niepublikowane). Druga, bardziej stabilna forma opóźnienia jest widoczna w komórkach T CD4 + z pamięcią spoczynkową ze zintegrowanym DNA HIV-1. Dokładne mechanizmy zaangażowane w generowanie puli latentnie zainfekowanych limfocytów T CD4 + z wbudowaną prowirusową pamięcią spoczynkową są nieznane. Jedną z możliwości jest to, że te komórki są generowane, gdy zakażone, aktywowane limfoblasty CD4 + powracają do stanu spoczynkowego, który przeżył efekt cytopatyczny HIV-1 i mechanizmów efektorowych cytolitycznych gospodarza (3). Komórki te miałyby zintegrowaną kopię genomu HIV-1, która nie jest w pełni eksprymowana w komórkach w stanie spoczynku. Badania kinetyki wolnego obrotu wirusem w osoczu dorosłych zakażonych HIV-1 i dzieci leczonych wysoce aktywną terapią przeciwretrowirusową (HAART) wykazały podobne schematy rozpadu. W ciągu kilku dni od rozpoczęcia HAART obserwuje się szybki zanik RNA HIV-1 w osoczu. Ten gwałtowny spadek przypisuje się hamowaniu wytwarzania nowo zakażonych limfoblastów CD4 + i szybkiemu obrotowi wolnego wirusa w osoczu (t1 / 2 <6 godzin) i produktywnie zakażonym limfoblastom CD4 +, które produkują większość wirusa osocza (t1 / 2 = dzień) (5. 9). Drugi, wolniejszy zanik fazy w RNA HIV-1 w osoczu staje się widoczny kilka tygodni po rozpoczęciu HAART i najprawdopodobniej odzwierciedla obrót przedziałów o dłuższym okresie półtrwania, takich jak zainfekowane makrofagi (10, 11). Podczas gdy kombinacje czynników antyretrowirusowych są skuteczne w hamowaniu replikacji wirusa poniżej granic wykrywalności standardowych testów RNA HIV-1 w osoczu i testów hodowli PBMC, są one nieskuteczne w eliminacji ukrytych postaci HIV-1. W ostatnich badaniach u dorosłych (12. 14) wykazano, że HIV-1 utrzymuje się utajony w kompetentnych do replikacji formach w spoczynkowych limfocytach T CD4 + pomimo przedłużonego leczenia tłumiącego HAART. Utrzymywanie się HIV-1 w tym przedziale sugeruje, że komórki te mogą przyczyniać się do bardzo wolnego rozpadu trzeciej fazy, co może odzwierciedlać dłuższy okres półtrwania limfocytów T pamięci CD4 + (15, 16). [patrz też: pompon komis, leki na nadczynność tarczycy, no game kraków ] [przypisy: motochemia kraków, bałkanica kraków, no game kraków ]