Stabilny, utajony rezerwuar dla HIV-1 w spoczynkowych limfocytach T CD4 + u zakażonych dzieci ad 6

Możliwości obejmują utrzymywanie się komórek w stanie nieaktywnym przez długi czas lub stopniowe odnawianie puli utajonej przez niski poziom trwającej replikacji wirusa (35. 38). W pierwszym przypadku skład utajonego zbiornika nie powinien się zmieniać w trakcie terapii i powinien odzwierciedlać stan wirusologiczny przed HAART. Jeśli rezerwuar jest utrzymywany przez ciągłą replikację wirusa, wówczas możliwe jest pojawienie się opornego na lek wirusa. W związku z tym przeanalizowaliśmy wirusy wyizolowane z komórek latentnie zakażonych w celu utrzymania lub pojawienia się znanych opornych na leki mutacji w genie pol HIV-1. Izolaty od 7 dzieci, które miały supresję replikacji wirusa przez rok lub więcej, zostały zsekwencjonowane. Figura 4 podsumowuje odpowiednie substytucje aminokwasowe wykryte w regionie RT i proteazowym genu pol HIV-1. Żadne z 7 dzieci nie opracowało pierwotnych podstawień oporności przeciwretrowirusowej w pozycjach aminokwasowych 30, 54, 82, 88 lub 90, o których doniesiono, że nadają fenotypową oporność na stosowane inhibitory proteazy (nelfinawir lub rytonawir). Jednakże wszystkie 7 dzieci miało indywidualne wzorce sekwencji swoistych dla pacjenta w pozycjach w genie pol związanych z rozpoznanymi poprzednio naturalnymi polimorfizmami, w tym substytucją L63P, która jest powszechnym polimorfizmem w osobnikach z nikotyną inhibitującą proteazę i która jest również substytucją pomocniczą w niektóre wirusy oporne na inhibitory proteazy. Jedno dziecko (pacjent 2), którego pierwotny schemat leczenia przeciwretrowirusowego składał się z terapii skojarzonej z zydowudyną, lamiwudyną i rytonawirem i które miało supresję replikacji wirusa do mniej niż 20 kopii / ml, nie miało mutacji związanych z genotypową opornością na zydowudynę lub lamiwudynę. Przeciwnie, 5 z 6 dzieci, które były wcześniej leczone niecałkowicie supresyjnymi schematami zydowudyny i didanozyny, i które wykazywały supresję replikacji wirusa przez 12-30 miesięcy na HAART, utrzymywały replikacyjnie kompetentny HIV-1 niosący mutacje nadające oporność na zydowudynę i didanozyna. Obejmowały one mutacje w pozycjach 41, 67, 70, 210, 215 lub 219 w genie RT, które nadają wysoką oporność na zydowudynę i / lub mutacje w pozycjach 74 lub 184, które nadają oporność na didanozynę. U 2 dzieci (pacjentów 11 i 14) mutacja M184I została wykryta odpowiednio po 10 i 15 miesiącach HAART. Ponieważ mutacja M184I jest związana z lekoopornością zarówno na didanozynę, jak i lamiwudynę i oba dzieci otrzymały wcześniej nieakupresyjną terapię didanozyną, następnie zostały poddane działaniu supresyjnego schematu zawierającego lamiwudynę, nie można określić, do jakiego leku należy przypisać tę mutację . Co ciekawe, pacjent 12, który był uprzednio leczony zidowudyną i didanozyną, a następnie przez 30 miesięcy poddawany supresyjnemu leczeniu stawudyną i rytonawirem, osiągał okresowe poziomy RNA HIV-1 w osoczu w zakresie od 30 do 50 kopii w okresie 2 lat. U tego dziecka żaden z czterech izolatów HIV-1 hodowanych po 30 miesiącach terapii supresyjnej rytonawirem i stawudyną nie zawierał genotypowych substytucji w genie proteazy, które nadają oporność na rytonawir. Jednak 2 z 4 izolatów zawierało insercje aminokwasów w pozycji 69 [69 Ser- (Ser-Val)], które wystąpiły podczas leczenia zydowudyną w połączeniu z dydanozyną lub zalcytabiną i związane z wysoką opornością na inhibitory nukleozydów RT (29). 39, 41). Zachowanie mutacji lekooporności wybranych przez poprzednią terapię nieskuteczną podkreśla stabilność utajonego rezerwuaru dla HIV-1 w spoczynkowych limfocytach T CD4 +. Figura 4HIV-1 RT i sekwencje proteazy z wirusowych izolatów hodowanych z spoczynkowych limfocytów T CD4 +. Kreski reprezentują aminokwasy, które nie uległy zmianie w stosunku do sekwencji odniesienia HXB2R. Półprodukty oznaczają kodony nieokreślone. Liczby w górnym rzędzie wskazują kodony RT związane z lekoopornością i kodonami proteazy związanymi z lekoopornością, powszechnymi polimorfizmami lub polimorfizmem i substytucjami akcesoriów do inhibitorów proteazy. Mutacje związane z opornością na leki przeciwretrowirusowe przedstawiono w blokach o odpowiednim kolorze. Pozycje w proteazach, w których występują polimorfizmy, są pokazane w kolorze czarnym. Znane polimorfizmy, które są również uważane za substytucje pomocnicze, przyczyniające się do oporności na rytonawir (RTV) lub nelfinawir (NFV), przedstawiono w postaci barwnej. Szczególnie dramatyczną ilustracją stabilności utajonego zbiornika jest przypadek dziecka, które najdłużej trwało (37 miesięcy) zahamowania replikacji wirusa HAART (pacjent 8)
[więcej w: legato motocykle, kalkulator makroskładników, spaghetteria kobierzyńska ]
[podobne: nova krova, pod norenami, spaghetteria kobierzyńska ]