Spontaniczne zapalenie nerwu wzrokowo-kręgowego mózgu w modelu transgenicznego mysiej autoimmunizacji komórek T / komórek B

Opisujemy podwójnie transgeniczny szczep myszy (opticospinal EAE [OSE] mouse), który spontanicznie rozwija podobny do EAE zespół neurologiczny, bardzo przypominający ludzki wariant stwardnienia rozsianego, chorobę Devic (zwaną także neuromielitis optica). Podobnie jak w przypadku choroby Devica, zmiany zapalne, demielinizacyjne znajdowały się w nerwie wzrokowym i rdzeniu kręgowym, oszczędzając mózg i móżdżek, a zmiany mysie wykazywały podobieństwo histologiczne z ich ludzkimi korelatami. Myszy z OSE mają kompetentne do rekombinacji komórki odpornościowe eksprymujące TCR-. specyficzne dla glikoproteiny mielinowej oligodendrocytu (MOG) aa 35 (3 55 w kontekście I-Ab wraz z regionem Ig J zastąpionym rekombinowanym łańcuchem ciężkim przeciwciała monoklonalnego wiążącego się z epitopem konformacyjnym na MOG. Mysie komórki B OSE wiążą nawet wysokie rozcieńczenia rekombinowanego MOG, ale nie peptydu MOG, i przetwarzają i prezentują je autologicznym komórkom T. Ponadto u myszy OSE, ale nie u myszy rodzicielskich z pojedynczą transgeniczną, przeciwciała anty-MOG zostały zmienione z IgM na IgG1. Wprowadzenie MS jest najważniejszą chorobą demielinizacyjną na półkuli północnej. Powstaje bez znanego wyzwalacza i albo rozwija się w pojedynczych atakach, albo od samego początku stale się pogarsza. W klasycznej postaci MS płytki demielinizacyjne rozprzestrzeniają się w OUN. Zazwyczaj płytki pojawiają się w pewnych korzystnych lokalizacjach, takich jak okolice okołokomorowe, ale są również warianty, w których choroba jest ograniczona do poszczególnych regionów OUN. Na przykład w chorobie Devic zmiany są ograniczone do nerwu wzrokowego i rdzenia kręgowego, oszczędzając mózg i móżdżek (1). MS i jego podgrupy mają również wyraźne histologiczne wzorce zmian patologicznych (2). Czynniki decydujące o początku, przebiegu, rozmieszczeniu i składzie komórkowym zmian autoimmunologicznych w SM są w dużej mierze nieznane. W szczególności nie jest jasne, które procesy są zaangażowane w wywoływanie początku choroby i które napędzają stan zapalny podczas dalszego przebiegu zaburzenia. Podczas gdy niektórzy badacze łączą spust (y) SM z zakażeniem mikrobiologicznym (3), zaproponowano również przeciwne, mianowicie, że skłonność do zaburzeń autoimmunologicznych jest związana ze zmniejszającą się częstością występowania zakażeń (4). Nasza nieznajomość tych istotnych problemów wynika w dużej mierze z braku odpowiednich modeli eksperymentalnych, które rozwijałyby spontanicznie chorobę OUN i odtwarzały jej zasadnicze kliniczne i strukturalne aspekty. Tutaj opisujemy podwójnie transgeniczny szczep myszy, który może wypełnić tę lukę. Zwierzęta te spontanicznie rozwinęły stan neurologiczny, który był uderzająco podobny do wariantu Devic ludzkiego SM. Większość tych wzrokowo-rdzeniowych myszy EAE (OSE) miała chorobę porażenną wywołaną przez zapalne zmiany demielinizacyjne w rdzeniu kręgowym i nerwie wzrokowym. Przyczynowe uszkodzenia OUN, znowu bardzo podobne do ludzkich zmian Devic, czasami zawierały dużą część eozynofilowych leukocytów oprócz komórek T i makrofagów. Wyniki Spontaniczna choroba podobna do EAE u myszy podwójnie transgenicznych OSE. Modyfikowane glikoproteiną Myelin specyficzne dla glikoproteiny (MOG-specyficzne) myszy transgeniczne TCR na tle C57BL / 6 (myszy TCRMOG, również określane jako myszy 2D2, odnośnik 5) eksprymują transgeniczny TCR rozpoznający peptyd MOG aa35-55 w kontekście I -Ab na większości komórek T CD4 +. Transgeniczne zwierzęta transgeniczne TCRMOG rzadko mają klasyczny EAE, chociaż u większości z nich rozwija się zapalenie nerwu wzrokowego. Myszy z knagowaniem łańcucha ciężkiego Ig specyficzne względem MOG na tle C57BL / 6 (myszy IgHMOG, również określane jako myszy Th) zawierają limfocyty B, które wytwarzają przeciwciała z łańcuchem ciężkim demielinizującego przeciwciała swoistego dla MOG (8.18C5) ( 6, 7). Pomimo wysokiego miana patogennych przeciwciał w surowicy nie obserwowano wcześniej spontanicznego rozwoju autoimmunizacji (8). Zwierzęta transgeniczne TCRMOG i IgHMOG krzyżowano, zarówno na tle C57BL / 6. Znaki podobne do EAE (wynik choroby co najmniej 3, patrz Metody) zaobserwowano u 51% myszy utrzymywanych w warunkach wolnych od patogenu (SPF) (Figura 1) i u 46% myszy przechowywanych w konwencjonalnych warunkach (suplement Rysunek 1, materiał uzupełniający dostępny online w tym artykule: doi: 10.1172 / JCI28330DS1). Wszystkie transgeniczne myszy z miotu pozostawały zdrowe podczas 12-tygodniowego okresu obserwacji (Figura 1). Średni maksymalny wynik choroby wśród zwierząt podwójnie transgenicznych TCRMOG x IgHMOG, określanych jako OSE (opticospinal EAE), wynosił 3,4. 1,2 ze średnim początkiem na poziomie 6,1. 2.0 tygodnie po porodzie. Samice i samce myszy OSE rozwinęły chorobę podobną do EAE w podobnym tempie (Ryc. 1)
[przypisy: węglowodany złożone tabela, maseczka na włosy z siemienia lnianego, trufla kraków ]
[patrz też: genji sushi, królestwo pierożka, pompon komis ]