Rozszerzająca się depresja korowa aktywuje i podwyższa MMP-9

Rozszerzająca się depresja korowa (CSD) jest propagującą falą depolaryzacji neuronalnej i glejowej i ma wpływ na zaburzenia regulacji nerwowo-naczyniowej, takie jak udar, uraz głowy i migrena. W tym badaniu odkryliśmy, że CSD zmienia przepuszczalność bariery krew-mózg (BBB) poprzez aktywację MMP mózgu. Począwszy od 3. 6 godzin, poziom MMP-9 wzrósł w obrębie kory mózgowo-bocznej do CSD, osiągając maksimum w 24 godziny i utrzymujący się przez co najmniej 48 godzin. Aktywność żelatynolityczną wykrywano najwcześniej w matrycy korowych naczyń krwionośnych, a później w obrębie neuronów i pia pajęczynkowatych (~ 3 godziny), szczególnie w obrębie kory gruczołowej; aktywność ta została zahamowana przez wstrzyknięcie inhibitora metaloproteazy GM6001 lub in vitro przez dodanie chelatora cynku (1,10-fenantroliny). W ciągu 3. 24 godzin immunoreaktywna laminina, antygen bariery śródbłonkowej i zona occludens-1 zmniejszyła się w korze ipsilateralnej, co sugeruje, że CSD zmieniła białka o kluczowym znaczeniu dla integralności BBB. W 3 godziny po CSD rozwinęły się jednocześnie wycieki białek i obrzęk mózgu. Wyciek albumin został zahamowany przez podawanie GM6001. Wycieki białek nie wykryto u myszy zerowych MMP-9, co implikowało izoformę MMP-9 w zaburzeniach bariery. Wnioskujemy, że intensywna depolaryzacja neuronalna i glejowa inicjuje kaskadę, która zakłóca BBB poprzez mechanizm zależny od MMP-9a. Wprowadzenie Depresja depresyjna korowa (CSD) to depolaryzacja samopopierająca się, związana z obniżoną neuronalną czynnością bioelektryczną i przejściową utratą gradientów jonowych błony komórkowej oraz masywnymi skokami pozakomórkowego potasu (<50 mM) (1, 2) i neuroprzekaźnikami oraz wapniem wewnątrzkomórkowym (150 razy poziom podstawowy). Zostało to po raz pierwszy opisane w 1944 roku przez Leao (3). CSD obserwuje się w niektórych zaburzeniach klinicznych, takich jak migrena, choroby naczyniowo-mózgowe, uraz głowy, epilepsja i przejściowa globalna amnezja, i często są wielokrotne (4-5). W połączeniu z warunkami powodującymi silny stres metaboliczny (np. Hipoglikemię lub niedokrwienie), CSD zaostrza uszkodzenia komórek i zwiększa uszkodzenia tkanek, być może z powodu obciążenia energetycznego związanego z ponownym ustanowieniem równowagi jonowej w tkankach, które już zaburzyły przepływ krwi i energię. CSD może również wpływać na wynik tkankowy, powodując głęboką przemijającą przekrwienie (<200% wartości wyjściowej) i długotrwałą (do 3 dni) oligemię (60-90% wartości wyjściowej) (6). CSD wiąże się z wieloma zmianami w natychmiastowych wczesnych genach, czynnikach wzrostu i neuroprzekaźnikach i układach neuromodulacyjnych, a także mediatorami zapalnymi, takimi jak interleukina-1. i czynnik martwicy nowotworów. (7); jednak podobno nie powoduje śmierci komórki w normalnych mózgach (8). MMP to rodzina genów o obojętnych proteazach ważnych w normalnych i nieprawidłowych funkcjach mózgu (9. 12). Zostały one zaangażowane w procesy takie jak (a) otwarcie bariery krew-mózg (13. 15), (b) inwazja tkanki nerwowej przez komórki odpornościowe pochodzące z krwi (16), (c) zrzucenie cytokin oraz receptory cytokinowe (12) i (d) bezpośrednie uszkodzenie komórek w chorobach obwodowego i ośrodkowego układu nerwowego (17). Ponadto aktywność MMP przyczynia się do interakcji między komórkami i ich macierzy, umożliwiając ruch i zmiany kształtu ważne w procesach takich jak rozwój i plastyczność neuronalna. MMP można podzielić na pięć głównych grup w oparciu o strukturę białka: żelatynazy (MMP-2 i MMP-9), kolagenazy (MMP-1, MMP-8, MMP-13 i MMP-18), stromelizyny (MMP-3, MMP-10 i MMP-11), MMP typu błonowego (MMP-14, MMP-15, MMP-16, MMP-17, MMP-24 i MMP-25) i matrilysinami (MMP-7 i MMP- 26) (18). Ekspresja i aktywność wielu MMP została dobrze przebadana w mózgu w czasie niedokrwienia i stanu zapalnego (11). Asahi i wsp., Stosując technologię nokautu, wykazali, że MMP-9 odgrywa główną rolę w uszkodzeniach niedokrwiennych (19, 20). Myszy z nokautem miały mniejsze objętości zawałów. Inne badania wykazały również, że MMP są ważne dla rozpadu BBB i powstawania i wycieków obrzęku (21, 22). W zapaleniach OUN, takich jak stwardnienie rozsiane, MMP mogą odgrywać ważną rolę (11, 23). MMP zakłócają BBB, który obejmuje ścisłe połączenia śródbłonkowe, perycytyny, astrocytowe stopy końcowe i blaszkę podstawną. Podstawowa blaszka zawiera cząsteczki macierzy zewnątrzkomórkowej (ECM), takie jak kolagen typu IV, laminina i fibronektyna, z których większość stanowi substraty dla MMP, w szczególności MMP-2 i MMP-9 (12). Istnieje niepełna informacja dotycząca wpływu intensywnej depolaryzacji neuronalnej i glejowej, jak ma to miejsce podczas CSD, na funkcje macierzy i naczyń krwionośnych, i spekuluje się, że ma ona znaczenie w regulacji nerwowo-naczyniowej (24) [więcej w: pijalnia wódki i piwa kraków, sos brokułowy do makaronu, no game kraków ] [hasła pokrewne: no game kraków, u romana kraków, papryczki 5 ]