Polimorfizm miejsca wiązania Sp1 COL1A1 predysponuje do złamania osteoporotycznego przez wpływ na gęstość i jakość kości

Osteoporoza jest powszechną chorobą o silnym komponencie genetycznym. Wcześniej opisywaliśmy polimorficzne miejsce wiązania Sp1 w genie COL1A1, które było związane z osteoporozą w kilku populacjach. Tutaj badamy mechanizmy molekularne leżące u podstaw tego związku. Metaanaliza wykazała znaczące powiązania między białkami COL1A1. allele i gęstość mineralna kości (BMD), wskaźnik masy ciała (BMI) i złamania osteoporotyczne. Związek ze złamaniem był silniejszy niż oczekiwano na podstawie zaobserwowanych różnic w BMD i BMI, co sugeruje dodatkowy wpływ na wytrzymałość kości. Testy przesunięcia żelu wykazały zwiększone powinowactwo wiązania. S. allel dla białka Sp1 i transkryptów pierwotnego RNA pochodzącego z aS. allele były około trzy razy bardziej obfite niż. S. transkrypty pochodzące z allelu. heterozygot. Kolagen wytwarzany z osteoblastów hodowanych z pS. heterozygoty miały wyższy stosunek białka A (I) w stosunku do a2 (I), czemu towarzyszył zwiększony stosunek mRNA COL1A1 w stosunku do COL1A2. Na koniec, granica plastyczności kości pochodzącej z pS. osobników zmniejszono w porównaniu z kością pochodzącą z. SS. tematy. Wnioskujemy, że polimorfizm COL1A1 Sp1 jest funkcjonalnym wariantem genetycznym, który predysponuje do osteoporozy przez złożone mechanizmy obejmujące zmiany w masie kości i jakości kości. WstępOsoporoza jest powszechną chorobą charakteryzującą się zmniejszoną masą kostną, mikroarchitekturalnym uszkodzeniem tkanki kostnej i zwiększonym ryzykiem złamań kruchości (1). Czynniki genetyczne odgrywają ważną rolę w patogenezie osteoporozy dzięki złożonym mechanizmom obejmującym zmiany w kilku genach, które regulują gęstość mineralną kości (BMD) oraz geometrię i jakość kości (2). Jednym z najważniejszych genów kandydujących na predyspozycje do osteoporozy jest gen COL1A1, który koduje łańcuch białka I (I) kolagenu typu I, głównego białka kości. Wcześniej zidentyfikowano polimorfizm pojedynczego nukleotydu G (T wpływający na miejsce wiązania dla czynnika transkrypcyjnego Sp1 w genie COL1A1 (3). Ten polimorfizm był związany z małą BMD i zwiększonym ryzykiem złamania osteoporotycznego w kilku badaniach (3. 13). Analiza haplotypów wykazała, że związek ze złamaniem jest głównie spowodowany zmiennością alleli w miejscu Sp1, a nie innymi miejscami polimorficznymi w genie COL1A1 (12). Chociaż niektórzy pracownicy stwierdzili allele COL1A1, aby przewidzieć złamania po korekcie BMD (6, 8, 9), inni badacze nie stwierdzili związku między genotypem COL1A1 a BMD lub złamaniami osteoporotycznymi (14. 17). Polimorficzne miejsce Sp1 znajduje się w obrębie pierwszego intronu genu COL1A1 w regionie, który wcześniej okazał się ważny dla regulacji transkrypcji kolagenu (18). Jednak wpływ polimorfizmu na regulację genu COL1A1 i produkcję białka pozostaje niejasny. W tym badaniu zbadaliśmy mechanizmy leżące u podstaw związku alleli COL1A1 i złamań osteoporotycznych za pomocą metaanalizy opublikowanych prac i badań funkcjonalnych, w których przeanalizowaliśmy związek między genotypem COL1A1 i wiązaniem DNA-białko, transkrypcją swoistą dla allelu, kolagenem. produkcja mRNA i białka oraz biomechaniczne właściwości kości. Metody Metaanaliza badań klinicznych. Badania kliniczne, w których polimorfizm COL1A1 Sp1 był związany z BMD lub złamaniem osteoporotycznym u dorosłych zidentyfikowano za pomocą elektronicznych wyszukiwań MEDLINE w okresie od października 1996 r. Do października 2000 r. Zidentyfikowano 16 kwalifikujących się badań (3. 17, 19). W przypadku zmiennych ilościowych standaryzowane średnie różnice między genotypami (równoważne z jednostkami SD lub punktami Z) zostały obliczone na podstawie danych źródłowych przy użyciu modelu efektów stałych. Iloraz szans dla zwierząt losowych obliczono podobnie dla zmiennych kategorycznych, obliczając liczbę zdarzeń w każdej grupie genotypów. Gdy odpowiednie dane były niedostępne w źródłowych publikacjach, zostały uzyskane od odpowiedniego autora. Tabele ścieżek (20) zostały wykorzystane do wykrycia dowodów na możliwe obciążenie wynikające z selektywnej publikacji pozytywnych badań. Próbki pacjentów. Badania funkcjonalne przeprowadzono przy użyciu próbek tkanki kostnej uzyskanych od pacjentów poddawanych rutynowym ortopedycznym zabiegom chirurgicznym. Badania transkrypcji swoistej dla allelu przeprowadzono przy użyciu RNA wyekstrahowanego z próbek kości uzyskanych podczas biopsji transiliaka (n = 6) lub z osteoblastów wyhodowanych z główek kości udowej uzyskanych podczas rutynowych ortopedycznych zabiegów chirurgicznych (n = 4) u 7 kobiet i 3 mężczyzn w średnim wieku. . Wiek SD 68 lat. 11,2 roku. Badania nad wytwarzaniem białka kolagenowego i ekspresją RNA przeprowadzono na pierwotnych osteoblastach hodowanych z próbek kości beleczkowatej uzyskanych z głów kości udowej u 17 kobiet i 11 mężczyzn poddanych zabiegowi chirurgicznemu złamania biodra (n = 13) lub zapalenia kości i stawów (n = 15)
[podobne: operacje plastyczne piersi, skierowanie do szpitala psychiatrycznego, legato motocykle ]
[więcej w: papryczki 5, motochemia, deccoria galerie ]