Polimorfizm miejsca wiązania Sp1 COL1A1 predysponuje do złamania osteoporotycznego przez wpływ na gęstość i jakość kości ad 8

Zwiększone stosunki a1 (I) w stosunku do kolagenu a2 (I) zgodne z wytwarzaniem [a (I) 3 wcześniej odkryli inni pracownicy w tkankach płodu i materiał pochodzący z nowotworów i przewlekłych stanów zwłóknieniowych (32, 33). ). Nieprawidłowy stosunek kolagenu A (I) w odniesieniu do a2 2 (I) podany tutaj jest potencjalnie istotny dla patogenezy złamań osteoporotycznych w świetle wcześniejszych badań, które wykazały [. (I) 3] jest związany z upośledzeniem mechanicznym. wytrzymałość kości. Mechanizm, według którego [. (I) 3] osłabia wytrzymałość kości, jest niejasny, ale odnotowano przypadki ciężkiej osteogenezy niedoskonałości w związku z dezaktywacją mutacji w genie COL1A2, co powoduje wytwarzanie kolagenu typu I, który obejmuje wyłącznie [. (I) 3] (28). Podobny fenotyp zaobserwowano u myszy oim / oim, która ma zerową mutację genu COL1A2 i kolagenu typu I złożonego w całości z [. (I) 3] (32). Jednakże myszy heterozygotyczne pod względem mutacji oim mają łagodniejszy wzrost kruchości kości (33, 34); i tutaj, kolagen kostny zawiera mieszaninę [a (I) 3] i prawidłową kolagenową a (I) 2> 2 (I). Chociaż nie byliśmy w stanie wykazać obecności [. (I) 3] w kości pochodzącej od pacjentów noszących. allele, dane biomechaniczne potwierdzają hipotezę, że osoby, które noszą. s. allele mają obniżoną wytrzymałość kości niezależnie od różnic w BMD. Analiza rdzeni kostnych z czterech oddzielnych miejsc w głowie kości udowej pacjentów z PF. genotyp wykazał niewielką redukcję granicy plastyczności w porównaniu z podobnymi rdzeniami pochodzącymi z. SS. heterozygot, po skorygowaniu różnic w gęstości rdzeni i różnicach umiejscowionych w wytrzymałości kości. Chociaż nie możemy całkowicie wykluczyć, że różnice te wynikały z różnic w strukturze beleczkowatej kości, wydaje się to mało prawdopodobne, biorąc pod uwagę spójność obserwacji w czterech różnych miejscach. Zaobserwowaliśmy również niewielkie różnice między genotypami w składzie kości, tak że rdzenie otrzymane z .S miały zmniejszoną zawartość nieorganiczną (głównie odzwierciedlającą zawartość minerałów) i zwiększoną zawartość substancji organicznych w porównaniu z rdzeniami otrzymanymi z. SS.. Chociaż może to odzwierciedlać subtelne anomalie mineralizacji w PS. genotyp, do potwierdzenia tej obserwacji konieczna będzie dalsza praca z bardziej wrażliwymi technikami, takimi jak obrazowanie elektronowe z rozpraszaniem wstecznym (35). Podsumowując, przedstawione tutaj dowody wskazują, że polimorfizm miejsca wiążącego COL1A1 Sp1 ma funkcjonalny wpływ na regulację genów kolagenu, co prowadzi do nieprawidłowego wytwarzania łańcucha kolagenu a1 (I) w stosunku do a2 (I) i zmniejszonej wytrzymałości kości przez mechanizmy, które są częściowo niezależne od masy kostnej. Nasze badania dostarczają zatem dowodów sugerujących, że polimorfizm Sp1 jest funkcjonalnym wariantem genetycznym, który predysponuje do złamań osteoporotycznych przez mechanizmy, które obejmują obniżenie jakości i ilości kości. Podziękowania Dziękujemy kolegom z wydziału chirurgii ortopedycznej za pomoc w zebraniu próbek tkanek; Dan McBride za dostarczenie oim kości myszy jako kontroli wewnętrznej w testach homotrimer kolagenu [a (I) 3]; oraz G. Hampson, A. Uitterlinden, G. Liden, G. Lucotte, H. Jorgensen i J. Stepan za dostarczenie niepublikowanych danych wykorzystywanych w metaanalizie. Badania te zostały wsparte dotacjami z Rady Badawczej Stawów, Rady Badań Medycznych i Wellcome Trust. EE Hobson jest odbiorcą stypendium Medical Research Council Clinical Fellowship oraz RM Aspden Senior Fellowship Council Medical Research Council. FootnotesVal Mann i Emma E. Hobson przyczyniły się w równym stopniu do tej pracy.
[przypisy: trufla kraków, pompon komis, globulki dopochwowe przeciwzapalne ]
[przypisy: motochemia kraków, bałkanica kraków, no game kraków ]