Neutrofilowa kinaza białkowa C jako mediator urazu po reperfuzji

Tromboliza jest szeroko stosowana do interwencji w ostrym udarze niedokrwiennym, ale przywrócenie krążenia może paradoksalnie zainicjować uszkodzenie reperfuzyjne. Tutaj opisujemy badania z myszami pozbawionymi kinazy białkowej C. (PKCa) pokazujący, że brak tego enzymu znacząco zmniejsza uszkodzenie reperfuzyjne po przejściowym niedokrwieniu. Było to związane ze zmniejszoną infiltracją granulocytów obojętnochłonnych krwi obwodowej do tkanki po zawale oraz z upośledzoną adhezją neutrofilów, migracją, pęknięciem oddechowym i degranulacją in vitro. Napromienianie całego ciała, a następnie przeszczepienie szpiku kostnego od myszy z myszy PKCa-Null zmniejszyło rozmiar zawału i poprawiło wyniki neurologiczne u myszy WT, podczas gdy przeszczep szpiku od dawców WT zwiększyło zawał i pogorszyło wyniki neurologiczne u myszy N PKC. Te wyniki wskazują na ważną rolę dla PKC w neutrofilach. uraz reperfuzyjny i zdecydowanie sugerują, że PKC. inhibitory mogą okazać się użyteczne w leczeniu udaru. Wprowadzenie Udar niedokrwienny jest najczęstszą śmiertelną chorobą neurologiczną i główną przyczyną długotrwałej niepełnosprawności w Stanach Zjednoczonych (1). Środki fibrynolityczne, takie jak tkankowy aktywator plazminogenu (t-PA) są obecnie jedynymi lekami zatwierdzonymi do interwencji farmakologicznej w celu odwrócenia ostrego udaru niedokrwiennego. Wczesne leczenie może być skuteczne w zmniejszaniu uszkodzenia niedokrwiennego, ale ograniczającym powikłaniem jest występowanie uszkodzenia tkanki spowodowanego przez reperfuzję po rekanalizacji zatkanego naczynia (2, 3). Dlatego istnieje duże zainteresowanie opracowaniem metod leczenia, które mogą ograniczyć obrażenia reperfuzyjne. Podczas reperfuzji ponowne wprowadzenie utlenowanej krwi do tkanek niedokrwiennych inicjuje procesy prowadzące do powstawania wolnych rodników i, co ważne, przenikanie leukocytów polimorfojądrowych, określane również jako neutrofile (4). W warunkach spoczynkowych neutrofile cyrkulują swobodnie i nie oddziałują w znaczący sposób ze śródbłonkiem. W odpowiedzi na niedokrwienie tkanki, neutrofile przylegają i migrują przez śródbłonek w mikrokrążeniu mózgowym. W miejscach pozanaczyniowych neutrofile wytwarzają wolne rodniki (O2a; OHh), uwalniają enzymy proteolityczne i stymulują uwalnianie cytokin z sąsiednich komórek, promując w ten sposób dalszą rekrutację neutrofili i innych leukocytów. Deplecja neutrofilów (5), hamowanie adhezji neutrofili (5) lub hamowanie enzymów proteolitycznych, takich jak elastaza, które są uwalniane z neutrofilów (6) zmniejsza rozmiar urazu i poprawia niedobory neurologiczne w eksperymentalnych modelach udaru. Oczywiste jest, że wiele etapów rekrutacji neutrofili stanowi potencjalny cel interwencji terapeutycznej. Badania z zastosowaniem estrów forbolu, które aktywują kinazę białkową C (PKC), sugerują, że PKC aktywuje kilka funkcji neutrofili, w tym tworzenie anionów ponadtlenkowych, adhezję komórek i degranulację (7). Rodzina kinaz serynowo-treoninowych PKC składa się z co najmniej dziesięciu izoenzymów o charakterystycznych środkach regulacji i dystrybucji tkanek (8). Wiadomo, że pięć ludzkich izoenzymów (PKCa, AI, A II, A i P) występuje w ludzkich neutrofilach (7). Dokładna rola funkcjonalna tych różnych izoenzymów PKC w neutrofilach pozostaje do określenia. PKC. jest członkiem nowej podrodziny PKC aktywowanej przez diacyloglicerol (DAG), ale nie przez wapń. PKC. sprzyja apoptozie w różnych typach hodowanych komórek (9), w tym w komórkach neuronalnych (10). U myszy, u których nie występuje PKCa, zmniejszona śmierć komórek jest związana z akumulacją komórek mięśni gładkich, co prowadzi do przyspieszonej miażdżycy przeszczepów żylnych naczyń (11) i zwiększonej proliferacji komórek B związanej z upośledzoną indukowaną przez antygen auto- tolerancją komórek B i chorobą autoimmunologiczną w późniejsze życie (12, 13). Badania z wykorzystaniem PKC. Inhibitory i aktywatory peptydowe wskazują na ważną rolę PKC. w niedokrwieniu i reperfuzji serca (14). Mechanizm, dzięki któremu PKC. promuje uszkodzenie reperfuzji w sercu pozostaje do wykazania. Pomimo dowodów łączących PKC. z powodu uszkodzenia mięśni gładkich i śmierci komórek B i reperfuzyjnych w kardiomiocytach, bardzo niewiele wiadomo na temat jego roli w chorobie OUN. Aby zbadać potencjalną rolę PKC. w urazie niedokrwiennym układu nerwowego, wygenerowaliśmy myszy pozbawione PKC. i badali ich odpowiedź na niedokrwienie mózgu. Stosując model przejściowej okluzji środkowej mózgowej (MCAO), stwierdziliśmy, że myszy n PKC. Wykazują 70% zmniejszenie wielkości udaru w porównaniu z myszami WT. Było to związane z upośledzoną funkcją neutrofilów i zmniejszoną migracją neutrofili do tkanki niedokrwiennej u myszy z nerek PKC. Leczenie napromienianiem całego ciała, a następnie przeszczepienie szpiku kostnego z przeciwnego genotypu odwróciło fenotypy udaru u myszy WT i myszy PKCa, co potwierdza ważną rolę PKC w neutrofilach. w urazie reperfuzyjnym. Wyniki Wielkość zawału jest zmniejszona u myszy PKCa po przejściowym, ale nie stałym, MCAO
[podobne: moja historia odchudzania, genji sushi, deccoria galerie ]
[patrz też: motochemia, deccoria galerie, genji sushi ]