Neutrofilowa kinaza białkowa C jako mediator urazu po reperfuzji ad 5

Efekt ochronny PKC. Delecja była bardziej wyraźna w korze niż w prążkowiu (Figura 2, G i H), co również zgadza się z wcześniejszymi badaniami wskazującymi na większą rolę neutrofili w uszkodzeniu kory mózgowej (22). Neutrofile są przepuszczane do uszkodzenia niedokrwiennej tkanki mózgowej przez adhezję do komórek śródbłonka i transmigrację do miąższu mózgu, gdzie uwalniają wolne rodniki tlenowe, fosfolipazy, proteazy i prozapalne cytokiny, takie jak IL-1. i TNF-a (23). Biorąc pod uwagę, że myszy pozbawione PKC-. wykazywały zmniejszone uszkodzenie mózgu przy ustalaniu upośledzonej funkcji neutrofilów, nasze wyniki potwierdzają dalsze testowanie inhibitorów funkcji neutrofilów jako środków terapeutycznych do zmniejszania rozmiaru zawału i poprawy wyniku neurologicznego po urazie z niedokrwienną reperfuzją (24, 25). . Brak PKC. zaburzyło kilka aspektów funkcji neutrofili, sugerując, że PKC. reguluje neutrofile poprzez kilka mechanizmów. Szczególnie uderzające w nasze wyniki był prawie całkowity brak O2 indukowanego przez TNF. wytwarzanie w neutrofilach z myszy N-PKC (Figura 5C). Jest to szczególnie interesujące, ponieważ Brown i współpracownicy (26) niedawno odkryli, że neutrofile są pozbawione immunodepcji z PKC. wykazać niedobór O2. produkcja przez oksydazę NADPH. PKC. prawdopodobnie stymuluje oksydazę NADPH poprzez fosforylację podjednostki p47phox, co prowadzi do składania i aktywacji kompleksu enzymów (27). Ponieważ myszy z niedoborem oksydazy NADPH wykazują również zmniejszone uszkodzenie reperfuzyjne po przejściowym niedokrwieniu (28), PKC. Regulacja oksydazy NADPH prawdopodobnie będzie szczególnie ważna w urazie reperfuzyjnym. Ponadto, ostatnie dowody wykazują, że zależna od integryny aktywacja limfocytów T za pomocą funkcjonalnego antygenu leukocytów (LFA-1, znana także jako CDlla / CD18 lub AL22) powoduje pośrednią fosforylację LFA-1. domena cytoplazmatyczna i cytohezja, tym samym promując transkrypcję c-Jun i pośredniczoną w transkrypcji i aktywacji MAPK ERK-1 i ERK-2 (29). Te zdarzenia sprzyjają różnicowaniu nie naiwnych komórek T do komórek Th1 wytwarzających IFN .. Ponieważ indukowana przez cytokiny adhezja neutrofilów i wybuchy oddechowe może być mediowane przez LFA-1 (30, 31), PKC. może również działać w celu transdukcji sygnałów zależnych od integryny w neutrofilach. Chociaż PKC. został uwikłany w uszkodzenie wywołane promieniowaniem (32), taki mechanizm nie mógł wyjaśnić różnic, które zaobserwowaliśmy, ponieważ fenotyp udaru został określony genotypem nieleczonego szpiku kostnego dawcy, a nie genotypem napromienionego biorcy. Ponadto objętość wylewu nie ulega zmianie w wyniku śmiertelnego naświetlania u myszy WT poddanych przejściowemu MCAO po przeszczepie szpiku kostnego (28). Zastanawialiśmy się także, czy inne komórki pochodzące z szpiku kostnego oprócz neutrofili pośredniczą w uszkodzeniu reperfuzyjnym u przeszczepionych myszy WT i myszy PKCa. Chociaż makrofagi mogą być obserwowane w otaczających niedokrwiennych zmianach w mózgu gryzonia, wydaje się, że pochodzą one z mikrogleju, a nie z monocytów krwi obwodowej podczas pierwszych 24 godzin reperfuzji (33). Dodatkowo, obecne dowody wskazują, że dorosłe mikrogleje powstają raczej z płodowych makrofagów niż z dorosłych obwodowych monocytów (34). Biorąc pod uwagę, że leki przeciwpłytkowe, takie jak kwas acetylosalicylowy i klopidogrel, mogą zmniejszać częstość występowania udaru u ludzi (35) i zmniejszać rozmiar urazów w modelach udaru mózgu (36, 37), rozważaliśmy również, czy liczba płytek krwi lub funkcja została zmniejszona w PKC. myszy zerowe. Chociaż liczba płytek, czas krwawienia i mózgowy przepływ krwi podczas reperfuzji były podobne u myszy WT i myszy PKCa, wyniki te nie wykluczają subtelnego niedoboru funkcji płytek krwi. Biorąc pod uwagę, że wszystkie klinicznie skuteczne leki przeciwpłytkowe stosowane w leczeniu udaru wydłużają czas krwawienia, nasze odkrycia sprawiają, że jest mało prawdopodobne, aby niedobór czynnika lub liczby płytek przyczynił się do zmniejszenia uszkodzenia reperfuzyjnego u myszy z nerek PKC. Z drugiej strony, w obu genotypach stwierdzono umiarkowany spadek liczby płytek krwi w następstwie napromieniowania całego ciała i przeszczepu szpiku kostnego. Było to bardziej widoczne u myszy WT, którym przeszczepiono szpik kostny od dawców PKCa, co może wskazywać na rolę dla PKC. w różnicowaniu megakariocytów i produkcji płytek. Ta różnica w liczbie płytek krwi mogła przyczynić się do bardziej uderzających różnic w objętości udaru obserwowanych między genotypami po przeszczepie (porównaj rysunki 2 i 6). W sercu PKC. przyczynia się do ochrony przed uszkodzeniem ischemicznym i brakiem PKC. wiąże się z utratą wstępnego kondycjonowania niedokrwiennego i ze zwiększoną ekspresją PKC. (38). Uszkodzenie tętniczego reperfuzyjnego u myszy z PKC. Nie jest jednak spowodowane wzrostem PKC. od PKC. nie ulega ekspresji w neutrofilach myszy, a jego ekspresja w mózgach myszy PKC i nT jest podobna (dane nie przedstawione)
[patrz też: maseczka na włosy z siemienia lnianego, najtańsze apteki internetowe, motochemia ]
[przypisy: vanilla komis, cukiernia michalscy, centrum tanich podręczników ]