Interakcje selektynowo-mucynowe jako prawdopodobne wyjaśnienie molekularne dla związku zespołu Trousseau z śluzowymi gruczolakorakami

Trousseau opisał spontaniczne, nawracające powierzchowne migrujące zakrzepowe zapalenie żył związane z okultystycznymi nowotworami, które później korelowały z rozsianą mikroangiopatią (skrzepy bogate w płytki w małych naczyniach krwionośnych). Zespół Trousseau często występuje z śluzowymi gruczolakorakami, które wydzielają nieprawidłowo glikozylowane mucyny i fragmenty mucyny do krwioobiegu. Ponieważ mucyny raka mogą mieć miejsca wiązania dla selektyny, postawiliśmy hipotezę, że interakcje selektynowo-mucynowe mogą wywołać ten zespół. Gdy wysoce oczyszczone preparaty mucyny zawierające czynnik wolnej od tkanek wstrzyknięto dożylnie myszom, szybko wytworzyły się mikroukłady bogate w płytkę krwi. Ta patologia była znacznie zmniejszona u myszy z niedoborem selektyny P lub L. Heparyna (środek wzmacniający działanie antytrombiny, który może również blokować rozpoznawanie ligandów przez sekrety P i L), łagodziła tę agregację płytek, ale nie wykazywała dodatkowego działania u myszy z niedoborem P lub L. Hamowanie endogennej trombiny przez rekombinowaną hirudynę również nie blokowało agregacji płytek. Mucyny wytwarzały agregację płytek krwi in vitro w pełnej krwi hirudynizowanej, ale nie w osoczu bogatym w płytkę, pozbawionym leukocytów, ani w krwi pełnej myszy z niedoborem L-selektyny. Tak więc, zespół Trousseau prawdopodobnie pojawia się w wyniku interakcji krążących mucyn z leukocytem, L-selektyną i P-selektyną płytkową, bez konieczności towarzyszenia wytwarzaniu trombiny. Dane te mogą również wyjaśniać, dlaczego heparyna łagodzi zespół Trousseau, podczas gdy antagoniści witaminy K, którzy jedynie zmniejszają produkcję trombiny, nie. Wprowadzenie W 1865 roku Armand Trousseau opisał nawracające powierzchowne migrujące zakrzepowe zapalenie żył, poprzedzające rozpoznanie raka (1), syndrom, któremu sam się ostatecznie poddał (2). Klasyczny przegląd 182 przypadków tego. Paraneoplastycznego. Zjawisko to podkreślało powstawanie mikroukładów żylnych i tętniczych bogatych w płytki z wtórną niedokrwistością mikrobiologiczną typu mikroangiopatycznego oraz częstą kojarzoną z gruczolakorakami bogatymi w mucyn (3). Termin syndrom Trousseau jest czasem stosowany szerzej w odniesieniu do jakiejkolwiek postaci nadmiernej koagulacji związanej z rakiem (2, 4. 10). Uważa się, że podstawową patofizjologią jest przewlekła subkliniczna rozsiana wewnątrznaczyniowa koagulacja wywołana przez aktywowane prokoagulanty. Niektóre badania sugerowały aktywację proteazy cysteinowej (11. 13) lub czynnika tkankowego (TF) (14, 15) wytwarzanego przez komórki nowotworowe, a kilka przypadków klinicznych bezpośrednio wiązało się z produkcją TF (4, 16). Wymagane jest ciągłe leczenie heparyną (dobrze znanym lekiem przeciwzakrzepowym w praktyce klinicznej), aby zapobiec nawrotom zakrzepicy. Doustne leki przeciwzakrzepowe (antagoniści witaminy K), które również zmniejszają wytwarzanie trombiny są zazwyczaj nieskuteczne (3, 17. 21). Zatem aktywacja koagulacji w fazie ciekłej za pośrednictwem trombiny za pośrednictwem TF i / lub proteazy cysteinowej może nie być głównym procesem pośredniczącym w klasycznej postaci zespołu Trousseau. Częste skojarzenie zespołu Trousseau z gruczolakorakiem wytwarzającym mucyn również pozostaje niewyjaśnione. Mucyny są dużymi glikoproteinami z klastrami O-glikanów (22. 26). Komórki nowotworowe często zwiększają ekspresję różnych polipeptydów mucyn, takich jak MUC1, MUC2, MUC5AC, MUC4 i MUC16 (22, 23, 25, 27-32). Są to często nośniki sialilowanych, fukozylowanych, siarczanowanych glikanów i mogą działać jako patologiczne ligandy dla rodziny selektyn cząsteczek adhezyjnych (33). Takie interakcje selektyno-mucinowe biorą udział w hematogennej fazie przerzutów nowotworowych (34. 36). Mieszaniny nieprawidłowych mucynków raka (i / lub ich proteolitycznych fragmentów) mogą być uwalniane przez komórki raka w znaczących ilościach i mogą krążyć w krwioobiegu pacjentów z rakiem (32, 37. 41), często używane jako markery prognostyczne (42, 43) . Uzasadnione jest zatem przypuszczenie, że krążące mucyny są bezpośrednio zaangażowane w patogenezę zespołu Trousseau. Rzeczywiście, niektóre wczesne badania sugerowały prokoagulacyjną rolę mucyn (44, 45). Zanieczyszczenie preparatów mucyn przez bioaktywne lipidy i / lub TF (D. Le i S. Rapaport, niepublikowane obserwacje) jednak wprowadziły w błąd wszelkie ostateczne wnioski. Selektyny L, P i E obejmują rodzinę cząsteczek adhezyjnych wiążących węglowodany ekspresjonowanych przez leukocyty, płytki krwi i śródbłonek naczyniowy (przegląd w pozycjach 46. 49). L-selektyna ulega konstytutywnej ekspresji na neutrofilach, monocytach i naiwnych limfocytach. P-selektynę przechowuje się w wydzielniczych granulkach spoczynkowych płytek i śródbłonka i szybko przenosi się na powierzchnię komórki po aktywacji. E-selektyna jest nowo syntetyzowana w komórkach śródbłonka poprzez aktywację transkrypcji inicjowaną przez różnych prozapalnych agonistów
[patrz też: legato motocykle, pijalnia wódki i piwa kraków, fishing24 ]
[przypisy: well done kraków, motochemia kraków, bałkanica kraków ]