Interakcje selektynowo-mucynowe jako prawdopodobne wyjaśnienie molekularne dla związku zespołu Trousseau z śluzowymi gruczolakorakami ad 8

Sygnalizacja L-selektyna normalnie aktywuje leukocyty, przypuszczalnie dlatego, że komórka musi osiągnąć nowe właściwości w celu skutecznego wynaczynienia w miejscach endogennych ligandów L-selektyny. Tak więc, mucyny mogą początkowo ligować selektynę L, generując różne sygnały, które ostatecznie skutkują ogólnoustrojową aktywacją płytek, agregacją i embolizacją. Późniejsze rozprzestrzenienie tych zmian może następnie powstać w wyniku interakcji opartych na P-selektynie, a także wtórnej aktywacji krzepnięcia. Chociaż L-selektyna jest cząsteczką adhezyjną, ma również funkcje sygnalizacyjne, które powodują aktywację komórkową (71. 80). Dlatego proponujemy model aktywacji płytek za pośrednictwem L-selektyny, który polega raczej na mechanizmie przenikania leukocytów-płytek niż na układzie koagulacji w fazie ciekłej (Figura 6). Ten mechanizm zależny od P i L-selektyny prowadzi do aktywacji i agregacji płytek krwi poprzez szlak niezależny od trombiny. L-selektyna sygnalizująca przez mucynę aktywuje leukocyty, które następnie aktywują płytki krwi przez nieznanego dotychczas mediatora. Biorąc pod uwagę, że efekty są widoczne w ciągu 5 minut zarówno in vitro, jak i in vivo, ta ostatnia musi być szybko generowaną cząsteczką. Figura 6Propozycjonowany model dla indukowanej mucyną aktywacji i agregacji płytek indukowanej przez L-i P-P. Żółte kółko oznaczone L wskazuje ligandy L-selektyny na mucyny. Niebieskie pudełka oznaczone jako P oznaczają ligandy P-selektyny, w tym mucyny nowotworowe i PSGL-1 wyrażane na leukocytach. L-sel, L-selektyna; P-sel, P-selektyna. Nasze wyniki podkreślają także kluczową rolę P-selektyny, która może być wymagana do agregacji płytek krwi powodowanej przez sieciowanie mucyną płytek eksprymujących P-sekretynę (Figura 6). Alternatywnie (lub dodatkowo), interakcja P-selektyna z jej endogennym ligandem, ligandem glikoproteiny-1 leukocytarnej P-selektyny (PSGL-1), może wywoływać sygnalizację krzyżową w leukocytach (Figura 6). Sygnalizacja PSGL-1 aktywuje integryny (CD11b / CD18) na neutrofilach (81, 82), transkomórkowy metabolizm kwasu arachidonowego (83) i generowanie tromboksanu A2 (84). Sygnały PSGL-1 zwiększają również wytwarzanie TF przez monocyty (85. 88). Wreszcie, ostatnio doniesiono o roli P-selektyny w oddziaływaniu z ligandami glikolipidowymi z grupy sulfatydowej na płytkach krwi i czerwonych krwinkach (89). Zatem początkowa aktywacja i agregacja płytek krwi spowodowana przez mucyny przez selekcję L i P może z kolei generować odpowiedzi wtórne, mianowicie aktywację krzepnięcia i rekrutację dodatkowych płytek krwi, jak również innych leukocytów i czerwonych krwinek, generując bardziej kompletne zmiany. Nasze dane wskazują, że aktywacja koagulacji nie jest komponentem proksymalnym w mikrourombi bogatych w płytkę z mucynem. Przeciwnie, zjawisko to odbywa się głównie za pośrednictwem selekcji P i L. Wyniki te są zgodne z obserwacją kliniczną, że podczas gdy heparyna (która, jak wiadomo, hamuje również interakcje P i L-selektyny) jest lekiem z wyboru w leczeniu pacjentów z zespołem Trousseau, innymi strategiami terapeutycznymi, które osłabiają kaskadę krzepnięcia fazy często są nieskuteczne (2. 10). Oczywiście, nie twierdzimy, że same mucy są odpowiedzialne za wszystkie formy zespołu Trousseau, zgodnie z szerszą definicją. Rzeczywiście, jest prawdopodobne, że TF pochodzące z guza, jak również inne prokoagulanty są zaangażowane w szerokie spektrum stanów nadkrzepliwości obserwowanych u pacjentów z rakiem. Jest również możliwe, że takie dodatkowe czynniki mogą bezpośrednio wiązać się z dużymi ujemnie naładowanymi mucynami lub fragmentami mucyny, co potęguje ich wiele efektów. Wymagane są dodatkowe badania w celu ustalenia, czy swoiste poliptidy mucynowe są nośnikami kluczowych ligandów selektyny. Należy również zbadać możliwość zastosowania metod selektyny inhibitowania innych niż heparyna w przypadkach ludzkich związanych z nowotworami produkującymi mucyn. Podziękowania Z wdzięcznością dziękujemy Q. Chen, D. Ditto, L. Kim, D. Matriano i S. Smithowi za doskonałą pomoc techniczną i przydatne dyskusje. Ta praca została wsparta dotacją R01 CA38701 ze Stanów Zjednoczonych służby zdrowia publicznego. Przypisy Konflikt interesów: Autorzy zadeklarowali brak konfliktu interesów. Zastosowano niestandardowe skróty: czynnik tkankowy (TF); Niedobór P-selektyny (P-sella / P); Niedobór L-selektyny (L-Se1 A / P); kwas nadjodowy Schiff (PAS); University of California, San Diego (UCSD); osocze bogate w płytki (PRP); komórki jednojądrzaste (MNC); P-selektynowy ligand glikoproteiny-1 (PSGL-1).
[przypisy: nadczynność tarczycy leki, najtańsze apteki internetowe, well done kraków ]
[podobne: deli 8, well done kraków, motochemia kraków ]