Identyfikacja onkogenów fuzji kinaz w raku tarczycy wywołanym promieniowaniem popromiennym czesc 4

Następnie przeszukaliśmy te guzy pod kątem wszystkich znanych zmian genetycznych, w tym nowatorskich fuzji zidentyfikowanych w kohorcie eksponowanej na promieniowanie. Tylko 9 z 27 (33%) guzów miało fuzje (5 RET / PTC1, 2 ETV6-NTRK3, RET / PTC3, RET / PTCa -3), a 9 z 27 (33%) guzów miało somatyczną onkogenność mutacje punktowe (7 BRAFV600E i 2 NRASQ61R). Nie było przypadków AGK-BRAF ani CREB3L2-PPARG. Częstość fuzji kierowców w guzach z tej kohorty pacjentów była istotnie różna od tej obserwowanej w grupie narażonej na promieniowanie (sporadyczne [9 na 27] vs. eksponowane [22 na 26] nowotworów; P = 6,5E-0,5); Figura 5). Rycina 5Genomiczny krajobraz PTC dzieci narażonych na promieniowanie. (A) Podsumowanie zmian genetycznych występujących w nowotworach tarczycy u dzieci narażonych na promieniowanie (lewy, T1. T26) i sporadycznych (prawy, T27. T53). W przypadkach narażonych na promieniowanie znacznie częściej występowały onkogeny fuzyjne (P = 6,5E-0,5, dokładny test Fishera). (B) Wykres Circos rearanżacji wykrytych w rakach eksponowanych na promieniowanie. Przyjmowano, że punkty przerwania leżą pośrodku intronów, odpowiednio odpowiednio, w górę i w dół od stapianych eksonów. Przegrupowania były oznaczone kolorami w następujący sposób: czerwony, sterowniki; szare, nieuzasadnione fuzje. Grubość linii wskazuje na częstotliwość fuzji. Interrosomalne przegrupowania były najbardziej rozpowszechnionymi wydarzeniami. Patologiczne charakterystyki pediatrycznych guzów tarczycy korelują ze zmianami kierowców. Patologiczna charakterystyka przypadków wywołanych promieniowaniem i sporadycznych wydaje się korelować przede wszystkim z naturą podstawowej mutacji kierowcy, jak pokazano w Tabeli 1. Wszystkie 4 przypadki z przegrupowaniami ETV6-NTRK3 były PTC z wariantami pęcherzykowymi, podobnie jak przypadki z PPARG rearanżacje. Natomiast wszystkie 9 guzów z mutacjami BRAFV600E było klasycznymi PTC, podobnie jak 2 przypadki z przegrupowaniami BRAF. Jedynym wyjątkiem był przypadek związany z promieniowaniem z BRAFV600_K601del, który był zmianą w okolicy mieszkowej. Tabela Cechy kliniczne pediatrycznych PTC Sekwencjonowanie całego genomu metodą niskoprzepływową nie wykazuje różnicy w liczbie somatycznych SNP, indelach lub rearanżacjach chromosomowych między guzami sporadycznymi i eksponowanymi na promieniowanie. Aby uzyskać pełniejszy obraz krajobrazu genomicznego narażonych na promieniowanie i sporadycznych dziecięcych raków tarczycy, przeprowadziliśmy sekwencjonowanie pełnego genomu o niskiej przepustowości (WGS) 10 guzów i dobranych normalnych par (5 ekspozycji na promieniowanie i 5 sporadycznych), z średnie pokrycie od 7 do 8 razy (każda baza w genomie była sekwencjonowana średnio 7 do 8 razy) i wyrównane odczyty z ludzkim genomem (hg19). Ośmiu z tych dziesięciu pacjentów wcześniej zidentyfikowało mutacje powodowane przez kierowcę, które wykryto podczas badań przesiewowych pod kątem znanych zdarzeń onkogennych, a wszystkie zostały potwierdzone w dolnych danych WGS. Wykryliśmy znane sterowniki dla próbek nowotworów T1, T2 (RET / PTC1), T8 (RET / PTC3) i T16 (TPR / NTRK1) przy użyciu BreakDancer (21). Zidentyfikowaliśmy również WGS czytający obsługujący T5 (RET / PTC3) i T27 (RET / PTC1). Pełna lista przegrupowań chromosomów somatycznych została przedstawiona w Tabeli Uzupełniającej 4. Było 19. 3.1 rearanżacje w grupie sporadycznej i 15,8. 4 rearanżacje w grupie narażonej na promieniowanie (dodatkowe rysunki 5 i 6). Nie było istotnej różnicy w całkowitej liczbie rearanżacji lub przegrupowań wewnątrz chromosomów pomiędzy grupami narażonymi na promieniowanie i sporadycznymi (P = 0,288, test Manna-Whitneya-Wilcoxona). Tak więc, pomimo wyższej częstości występowania onkogenów fuzyjnych w kohorcie wystawionej na promieniowanie, ogólna częstotliwość przegrupowań somatycznych nie różni się między dwiema grupami. Następnie zastosowaliśmy Varscan ponownie, aby wykryć somatyczne warianty pojedynczego nukleotydu (SNV) i indele w plikach danych WGS dolnoprzepustowych (18). Znaleźliśmy odczyty na końcu pary wspierające znane mutacje BRAF w T35 i T38. W sumie nie stwierdzono różnicy w średniej liczbie niesonimicznych somatycznych SNV w grupach sporadycznie narażonych na promieniowanie (odpowiednio 11,6 . 3,9 i 12 . 4,2, P = 1, test Manna-Whitneya-Wilcoxona) (Tabela dodatkowa 5). Żadni dodatkowi kandydaci na nowotwory nie pojawili się w analizie SNV / indel w sporadycznych próbach typu dzikiego (Tabele Uzupełniające 6 i 7). Dyskusja Ekspozycja dzieci na promieniowanie jonizujące po awarii reaktora w Czarnobylu w 1986 r. Dramatycznie zwiększyła częstość występowania klinicznie istotnych nowotworów tarczycy w porównaniu z obserwowanymi w tych samych regionach Białorusi i Ukrainy przed wypadkiem. Do roku 1995 częstość występowania raka tarczycy u dzieci wzrosła do 4 przypadków na 100 000 dzieci rocznie w porównaniu z 0,03 do 0,05 na 100 000 dzieci rocznie przed wypadkiem (2)
[hasła pokrewne: fishing24, maseczka na włosy z siemienia lnianego, enterococcus faecalis w moczu ]
[patrz też: genji sushi, królestwo pierożka, pompon komis ]