Identyfikacja onkogenów fuzji kinaz w raku tarczycy wywołanym promieniowaniem popromiennym ad 6

Zgodnie z doniesieniami z literatury, były one związane z histologicznymi wariantami PTC (27). Aktywacja mutacji TSHR i GNAS jest powszechna w autonomicznie funkcjonujących gruczolach tarczycy i znacznie rzadziej w raku, ale nie została wcześniej zidentyfikowana w rakach wywołanych promieniowaniem. Zidentyfikowana tutaj mutacja TSHR 1274T> G została wcześniej wykryta w 4 przypadkach autonomicznie funkcjonujących gruczolaków tarczycy i wiadomo, że jest defektem funkcji wzmocnienia, ponieważ ekspresja zmutowanego białka zwiększała poziomy cAMP o około 8-krotnie w testach funkcjonalnych (28 ). Zgodnie z tym odkryciem, PTC z folikularnym wariantem niosącym mutację TSHR miał wyższą ekspresję markerów różnicowania tarczycy regulowanych przez sygnalizację TSH przez cyklazę adenylanową. Chociaż kryteria stosowane w wybranych przypadkach w tym badaniu zostały opracowane w celu uzyskania kohorty wzbogaconej o nowotwory związane z promieniowaniem, akceptujemy fakt, że jeden lub więcej sporadycznych przypadków można było wymieszać z tym zestawem. Jedyny znaleziony przez nas mutant TSHR jest niewystarczający do stwierdzenia związku z narażeniem na promieniowanie. Częstość występowania onkogenów fuzji kierowców w guzach kohorty z przypadkami sporadycznymi była znacznie niższa niż w grupie narażonej na promieniowanie i zgodna z obserwowaną u dzieci i młodzieży z innych regionów geograficznych (29). Dane te kwestionują pogląd, że onkogeny fuzyjne są równie powszechne w pediatrycznych rakach tarczycy, niezależnie od tego, czy są indukowane promieniowaniem, czy nie. To doprowadziło nas do przetestowania hipotezy, że ogólny genomowy krajobraz nowotworów z tych dwóch klas nowotworów również byłby inny. Co ciekawe, dolnoprzepustowy WGS reprezentatywnych próbek z dwóch grup nie zidentyfikował różnic w średniej liczbie somatycznych SNP, indeli lub rearanżacji. Nie są znane czynniki predysponujące prowadzące do rozwoju sporadycznych dziecięcych raków tarczycy. Stosunkowo wysoka częstość występowania rekombinacji pasażerów, która się w nich kryje, sugeruje, że może wystąpić pewien deficyt w naprawie DNA. Chociaż promieniowanie prowadzi również do wysokiej częstotliwości zdarzeń rekombinacji, mechanizmy, które je uwzględniają, prawdopodobnie będą się różnić i mogą tłumaczyć wyższe prawdopodobieństwo generowania onkogenów fuzyjnych. Podsumowując, zidentyfikowaliśmy nienakładające się zmiany w kierowcach dla każdego z 26 zbadanych przypadków ekspozycji na promieniowanie, podkreślając moc RNA-seq, aby ujawnić takie zmiany. Dwadzieścia dwa na dwadzieścia sześć (84%) przypadków miało fuzję. Co najmniej 14 z nich wynikało z przegrupowań wewnątrz chromosomów, co stanowi dodatkowe potwierdzenie dowodów na to, że przestrzenna bliskość sprzyja generowaniu zdarzeń rekombinacji po ekspozycji na promieniowanie i uszkodzeniu DNA (9, 10). Co więcej, 23 z 26 nowotworów eksprymuje onkoproteiny, które aktywują sygnalizację MAPK, potwierdzając krytyczną rolę konstytutywnej aktywacji tego szlaku w inicjacji nowotworu tarczycy, w tym fuzję kinazy ETV6-NTRK3 i AGK-BRAF, które kodują aktywowane kinazy, które mogą być celowane farmakologicznie. . Chociaż szlaki sygnałowe aktywowane przez onkogeny fuzyjne są podobne do tych, które zaangażowane są przez onkogenne czynniki rakotwórcze u dorosłych pacjentów, spektrum uszkodzeń jest zupełnie inne, co może wyjaśniać różnice w ich biologicznym i klinicznym zachowaniu. Zdarzenia kierowców wykryte u dzieci narażonych na promieniowanie powstają w krajobrazie mutacyjnym wywołanym przez uszkodzenie popromienne, co podkreśla potrzebę szybkiej reakcji w celu złagodzenia skutków narażenia na promieniowanie u dzieci, aby uniknąć generowania fuzji onkogennych, które prowadzą do zwiększonego ryzyka raka tarczycy. Metody Próbki nowotworowe i izolację kwasów nukleinowych DNA i RNA z 53 PTC i odpowiadającej im prawidłowej tkanki tarczycy uzyskano z banku tkanek w Czarnobylu (Imperial College, Londyn): 26 próbek pochodziło od pacjentów narażonych na promieniowanie, a 27 próbek nie miało znanej ekspozycji na promieniowanie. Wszyscy pacjenci narażeni na promieniowanie pochodzili z regionów Ukrainy położonych w pobliżu reaktora jądrowego w Czarnobylu (tabela uzupełniająca 1), a w kwietniu 1986 r. Mieli mniej niż 10 lat (24 z 26 miało mniej niż 5 lat). Uważano, że pacjenci nie byli narażeni, jeśli urodzili się po 1986 r. I pochodzili z tych samych regionów geograficznych. Wszystkie guzy pierwotne miały co najmniej cm wzrostu. DNA i RNA wyizolowano, stosując odpowiednio zestaw QIAamp DNA Kit (Qiagen) i Fibre Tissue Kit (Qiagen). Wykrywanie znanych onkogenów fuzyjnych i mutacji punktowych cDNA 53 nowotworów przeszukiwano pod kątem zdarzeń rekombinacji uprzednio opisanych w PTC (30)
[więcej w: biustonosz sportowy nike, legato motocykle, maseczka na włosy z siemienia lnianego ]
[hasła pokrewne: pod norenami, spaghetteria kobierzyńska, decoria galerie ]