Identyfikacja onkogenów fuzji kinaz w raku tarczycy wywołanym promieniowaniem popromiennym ad 5

Ryzyko było największe u osób wystawionych na bardzo młody wiek. Częstość występowania raka tarczycy u dzieci urodzonych po 1986 r. Powróciła do poziomów wyjściowych, podkreślając prawdopodobną przyczynową rolę promieniowania w patogenezie choroby. Próbki guza wybrane do analizy genetycznej w tym badaniu zostały starannie wybrane, aby zmaksymalizować prawdopodobieństwo skojarzenia z ekspozycją na promieniowanie, wybierając pacjentów ze skażonych regionów, którzy byli odsłonięci w bardzo młodym wieku (większość miała mniej niż 5 lat w momencie wypadku ) i którzy mieli klinicznie istotną chorobę. Wcześniejsze badania określały fuzje RET / PTC jako najbardziej powszechne nieprawidłowości genetyczne w raku tarczycy związanym z promieniowaniem (4. 6). Chociaż RET / PTC1 i RET / PTC3 są najpowszechniejszymi rearanżacjami, RET może również rekombinować z wieloma innymi genami partnera, aby wytworzyć białka fuzyjne z konstytutywnie aktywowaną aktywnością kinazy RET (12). Częstość rearanżacji RET w tej serii (15 z 26 próbek nowotworów, 58%) i względne rozmieszczenie różnych fuzji RET / PTC jest w dużej mierze zgodna z wcześniejszymi doniesieniami. Badania rearanżacji RET / PTC i NTRK pokazały, że loci genów uczestniczących w fuzjach leżą blisko siebie w bliskości przestrzennej podczas interfazy w komórkach tarczycy, prawdopodobnie predysponując do rekombinacji sąsiednich regionów chromosomowych po wywołanym promieniowaniem uszkodzeniu DNA (9, 10). Organizacja przestrzenna genomu jest obecnie uważana za kluczowy czynnik przyczyniający się do powstawania translokacji chromosomalnych w raku (22). Uzasadnienie wyboru se-kwencji RNA-seq zamiast sekwencjonowania całego egzo jako podstawowej metody badania nowych onkogennych czynników pobudzających było oparte na tych czynnikach i wynikającej z nich przewidywaniu, że onkogeny fuzyjne prawdopodobnie będą dominować w tej konkretnej populacji pacjentów. Dwa z narażonych na promieniowanie i dwa sporadyczne przypadki miały rearanżacje ETV6-NTRK3. Ta kinaza fuzyjna znajduje się w wrodzonych włókniakomięsakach i w wydzielniczych rakach sutka (23), ale nie była wcześniej opisywana w raku tarczycy. ETV6 jest członkiem rodziny czynników transkrypcyjnych ETS i, z niejasnych przyczyn, jego gen jest często zaangażowany w translokację chromosomów w raku. Powstałe białka fuzyjne zwykle zawierają sterylne. motyw ETV6, helix-pętla-helisa z właściwościami oligomeryzacji, albo połączony z wiążącymi DNA czynnikami transkrypcyjnymi w nowotworach szpikowych (24) lub białkowymi domenami kinazy tyrozynowej genów, takich jak PDGFRB, ABL, JAK2, ARG lub FGFR3 (recenzja w odnośniku 23). Chimeryczny gen ETV6-NTRK3 znajdowany w rakach tarczycy różni się potencjalnie znaczącym stopniem od fuzji znalezionej w raku piersi i włókniakomięsakich. Dzieje się tak dlatego, że chimerowy transkrypt tarczycy ETV6-NTRK3 zawiera ekson 12 NTRK3, który jest wykluczony w kanonicznym onkogenie fuzyjnym. Egzon 12 NTRK3 koduje tyrozynę 516, która po fosforylacji wiąże białka adaptorowe SHC, SH2B lub podjednostkę p85 PI3K, które są wymagane do aktywacji odpowiednio sygnalizacji MAPK i PI3K. Brak tej domeny w białku fuzyjnym piersi i włókniako-mięsaka dyktuje wymóg jednoczesnej aktywacji substratu receptora insuliny (IRS1) przez insulinopodobny czynnik wzrostu dla dalszego przekazywania sygnałów i transformacji. Uważa się, że IRS1 wiąże się z C-końcem białka fuzyjnego (25, 26). Chociaż nie porównywaliśmy systematycznie 2 konstruktów, fakt, że fuzja tarczycy aktywuje MEK-ERK i AKT w warunkach wolnych od surowicy jest zgodny z prognozą, że domeny NTRK3 kodowane przez egzon 12. 18 są wystarczające do sygnalizowania i transformacji po konstytutywnym oligomeryzacja pośredniczona przez sterylność ETV6. domena motywu. BRAF jest zdecydowanie najbardziej rozpowszechnionym onkogenem tarczycowym, szczególnie w PTC, i jest zwykle aktywowany przez podstawienie V600E. Wcześniej scharakteryzowaliśmy właściwości funkcjonalne AKAP9-BRAF, pierwszej zgłoszonej fuzji BRAF w post-czarnobylskich rakach tarczycy (13). Jedna z eksponowanych na promieniowanie próbek pacjentów w tej kohorcie zawierała tę wadę, a inna okazała się wyrażać fuzję BRAF z AGK. Domena AGK zaangażowana w białko chimeryczne kierowała kinazę BRAF na zewnętrzną błonę mitochondrialną. Pomimo tej nieprawidłowej lokalizacji subkomórkowej kinaza BRAF napotykała na cytozol i była właściwa do przekazywania sygnałów i transformacji. Wygląd histologiczny guzów z fuzjami BRAF nie różnił się od tych z mutacją BRAFV600E, ponieważ wszystkie były klasycznymi PTC. Dwa z dwudziestu sześciu przypadków ekspozycji na promieniowanie miały fuzje PPARG, co dodawało je do spektrum zmian obecnych u pacjentów narażonych na promieniowanie
[więcej w: sos brokułowy do makaronu, legato motocykle, fishing24 ]
[podobne: pijalnia wódki i piwa kraków, trufla kraków, nova krova ]