Geny związane z uczuleniem macicy a 1 (USAG-1), nowy antagonista BMP eksprymowany w nerce, przyspiesza uszkodzenie rurki

Zależność od dializy jest jedną z głównych przyczyn zachorowalności i umieralności na świecie, a gdy tylko rozwinie się choroba nerek na etapie końcowym, nie można jej odwrócić za pomocą obecnie dostępnej terapii. Chociaż wykazano, że podawanie dużych dawek morfogenetycznego białka a7 (BMP-7) w celu naprawy stwierdzonego uszkodzenia nerek i poprawy czynności nerek, patofizjologiczna rola endogennego BMP-7 i mechanizmu regulacyjnego jego aktywności pozostaje nieuchwytna. Tutaj pokazujemy, że produkt związany z uwrażliwionym na macicę genem (USAG1), nowy antagonista BMP wyrażany w dużej ilości w nerkach, jest centralnym negatywnym regulatorem funkcji BMP w nerkach i myszy, którym brakuje USAG-1 (USAG1. / myszy) są odporne na uszkodzenie nerek. USAG1. /. myszy wykazywały przedłużone przeżycie i zachowaną czynność nerek w ostrych i przewlekłych modelach uszkodzenia nerek. Przekazywanie sygnału nerkowego BMP, oceniane przez fosforylację białek Smad, było znacząco wzmocnione w USAG1 (3). myszy z uszkodzeniem nerek, co wskazuje, że zachowanie funkcji nerek można przypisać wzmocnieniu endogennej sygnalizacji BMP. Ponadto, podawanie neutralizującego przeciwciała przeciwko BMP-7 zniosło renoprotekcję w USAG1 (3 /. myszy, co wskazuje, że USAG-1 odgrywa kluczową rolę w modulacji renoprotekcyjnego działania BMP i że hamowanie USAG-1 jest obiecującym sposobem opracowania nowego leczenia chorób nerek. Wprowadzenie Pomimo znacznego zwiększenia zrozumienia patofizjologii chorób nerek, częstość występowania schyłkowej niewydolności nerek (ESRD) wciąż wzrasta. Uszkodzenie rurkowe i zwłóknienie śródmiąższowe są ostatnią wspólną drogą prowadzącą do ESRD (1, 2), niezależnie od charakteru początkowego uszkodzenia nerek, a stopień uszkodzeń rurkowych odpowiada upośledzeniu funkcji nerek (2). Po stwierdzeniu uszkodzenia cewy nie można go odwrócić ani naprawić za pomocą obecnie dostępnego leczenia, a czynność nerek pogarsza się w przypadku niewydolności nerek, która często zagraża życiu (3). Jeśli uda nam się wymyślić środek, który może odwrócić ustalone uszkodzenie cewek, znacznie zmniejszy potrzebę dializy. Białko morfogenetyczne kości. 7 (BMP-7) jest obiecującym kandydatem na taki czynnik, ponieważ donosi się, że chroni nerkę przed uszkodzeniem nerek (4. 8). Wiadomo, że BMP-7 odgrywa istotną rolę w rozwoju nerek, ponieważ myszy pozbawione BMP-7a umierają krótko po urodzeniu z powodu ciężkiej hipoplazji nerek (9, 10). BMP-7 jest również obfity w nerce dorosłej, zwłaszcza w komórkach nabłonka kanalika dystalnego (11, 12). Ostatnio kilka doniesień wskazuje, że ekspresja BMP-7 jest zmniejszona w modelach chorób nerek (5, 6, 13-16), a podawanie rekombinowanego BMP-7 w dawkach farmakologicznych naprawia przewlekłe uszkodzenie nerek (4. 8). Rola patofizjologiczna i mechanizm regulacyjny endogennego BMP-7 pozostają jednak nieuchwytne. Lokalna aktywność endogennej BMP jest kontrolowana nie tylko przez regulację jej ekspresji, ale także przez pewne klasy cząsteczek określane jako antagoniści BMP (17). Antagoniści BMP działają poprzez bezpośrednie połączenie z BMP, hamując w ten sposób wiązanie BMP z jego receptorami. Geny związane z uczuleniem macicy a (USAG1) kodują wydzielane białko i początkowo znaleziono go jako gen o nieznanej funkcji, którego ekspresja była podwyższona w uczulonym endometrium macicy szczura (18). Ostatnio Avsian-Kretchmer i in. zasugerował USAG-1 jako kandydata na nowego antagonistę BMP przy użyciu analizy bioinformatycznej (19). Ponadto Laurikkala i in. wykazali, że USAG-1 jest antagonistą BMP wyrażonym w zębach (20). Niezależnie stwierdziliśmy, że USAG-1 jest nowym antagonistą BMP, wyrażanym w dużej ilości w nerkach (21). Ekspresja USAG-1 jest obfita w kanalikach nerkowych i zębach późnej embriogenezy, aw tkankach dorosłych jest zdecydowanie najobfitsza w nerkach, szczególnie w kanaliku dystalnym o wzorze podobnym do BMP-7. Na podstawie tych wyników wysunęliśmy hipotezę, że USAG-1 może regulować działanie chroniące nerki BMP-7 w nerce dorosłej. Aby ocenić tę hipotezę, wygenerowaliśmy myszy z nokautem USAG1 (USAG1 (3 / P) i wywołano ostre i przewlekłe choroby nerek, w których kanaliki nerkowe, ale nie kłębuszki nerkowe, zostały uszkodzone głównie. Wyniki Generowanie i analiza USAG1. /. myszy. USAG1. /. myszy wytworzono przez usunięcie pierwszego egzonu, w tym kodonu inicjacji transkrypcji, peptydu sygnałowego i kolejnych 46 aminokwasów (Figura 1). USAG1. /. myszy urodziły się w stosunku oczekiwanym zgodnie z prawem Mendla dziedziczenia i były żywe, płodne, i wydawały się zdrowe, z wyjątkiem tego, że wykazywały nadliczbowe zęby, zarówno w siekaczy i zębach trzonowych, jak i zrośnięte zęby w obszarze trzonowym (Supplemental Figure 1; materiał uzupełniający dostępny online z tym artykułem; doi: 10.1172 / JCI25445DS1)
[hasła pokrewne: motochemia, moja historia odchudzania, nadczynność tarczycy leki ]
[hasła pokrewne: well done kraków, motochemia kraków, bałkanica kraków ]