Geny związane z uczuleniem macicy a 1 (USAG-1), nowy antagonista BMP eksprymowany w nerce, przyspiesza uszkodzenie rurki ad 6

Zakładamy, że redukcja USAG-1 w chorobach nerek jest mechanizmem samoobrony, aby zminimalizować jego hamujący wpływ na sygnalizację BMP. Ponieważ zmniejszenie ekspresji USAG-1 u myszy WT nie wystarcza do przezwyciężenia zmniejszenia ekspresji BMP-7, dalsze zmniejszenie lub zniesienie działania USAG-1 jest pożądane dla zachowania czynności nerek, a wyniki badania uzasadniają terapię ukierunkowaną na USAG-1. Na przykład, leki lub przeciwciała neutralizujące, które hamują wiązanie pomiędzy USAG-1 i BMP lub terapia wyciszająca genu dla USAG1, zwiększyłyby aktywność endogennej BMP i mogłyby być obiecującym sposobem opracowania nowych metod terapeutycznych dla ciężkiej choroby nerek (Figura 7B). Ponieważ ekspresja USAG-1 jest ograniczona do nerki u dorosłych myszy i ludzi (21), byłaby lepszym celem dla prób terapeutycznych specyficznych dla nerki. Z drugiej strony podawanie rekombinowanego BMP-7, którego komórki docelowe są szeroko rozpowszechnione w organizmie, może powodować dodatkowe działania kory nadnerczy, w tym korzystne działania, takie jak działanie na osteodystrofię nerkową (35. 39) i zwapnienie naczyń (40, 41). Ponadto, te terapie ukierunkowane na USAG-1 mogą chronić nerkę podczas podawania środków nefrotoksycznych, takich jak cisplatyna. Patologiczne role USAG-1 w uszkodzeniu kłębuszków powinny być dalej wyjaśnione, zanim podejmiemy próby terapeutyczne przeciwko USAG-1. Pomimo istotnej roli BMP-7 w rozwoju nerek, nie zaobserwowaliśmy żadnych nieprawidłowości rozwojowych w nerce z USAG1. /. myszy z tym genetycznym tłem. Zakładamy, że istnieje wiele przyczyn braku nieprawidłowości rozwojowych: po pierwsze, ekspresja USAG-1 w rozwijającej się nerce nie jest widoczna w zarodkowym dniu 11,5 (21), podczas gdy ekspresja BMP-7 jest intensywna w mezenchymie metanometrycznym (42) z wzór podobny do gremlina (43). W późniejszych etapach ekspresja USAG-1 pojawia się w kanalkowym nabłonku w regionie rdzeniastym (21), podczas gdy ekspresja BMP-7 jest ograniczona do skondensowanej mezenchymu i obwodowego nabłonka moczowodowego (42). Dlatego wzór ekspresji USAG-1 w rozwijającej się nerce jest całkowicie odmienny od wzoru BMP-7. Po drugie, ekspresja USAG-1 jest bardzo niska we wczesnej embriogenezie, wzrasta w kierunku późnego etapu embriogenezy i jest znacznie wyższa w nerce dorosłej (21), podczas gdy ekspresja gremliny jest wysoka we wczesnej embriogenezie z wzorem podobnym do BMP-7 i staje się prawie niewykrywalna w zdrowej nerce dorosłej (ryc. 6). Ponadto, myszy z niedoborem gremliny wykazują ciężką nieprawidłowość rozwojową w nerkach, która jest podobna do tej u myszy z niedoborem BMP-7a. Dlatego wyciągamy wniosek, że gremlin jest regulatorem aktywności BMP-7 w rozwijającej się nerce, a brak USAG-1 może być skompensowany przez gremlinę i nie powoduje żadnych nieprawidłowości rozwojowych w nerkach. Ostatnio odnotowano inną funkcję USAG-1 jako modulatora sygnalizacji Wnt w embriogenezie Xenopus (44). Chociaż rola szlaku Wnt w rozwoju chorób nerek pozostaje jeszcze wyjaśniona, istnieje możliwość, że modulacja szlaku Wnt może również odgrywać pewną rolę w zachowywaniu funkcji nerek w USAG1. /. myszy. Stwierdzono także bliskie związki między szlakami Wnt i BMP; na przykład homolog Dickkopfa (DKK1), antagonista Wnt i noggin, antagonista BMP, współdziałają w indukcji głowy, podczas gdy ekspresja DKK1 jest regulowana przez BMP-4 w rozwoju kończyn. Ponadto, antagonista BMP, cerberus, ma miejsca wiązania zarówno dla Wnt jak i BMP i antagonizuje aktywności szlaków sygnałowych Wnt i BMP. USAG-1 może również działać podwójnie i działać jako połączenie molekularne między tymi 2 ważnymi szlakami sygnalizacyjnymi. Podsumowując, badanie to wykazało, że USAG-1 odgrywa ważną rolę w postępie chorób nerek i może być silnym negatywnym regulatorem działania renoprotoncyjnego endogennej sygnalizacji BMP. Ostatnio, Lin i in. zidentyfikowali pozytywny regulator BMP-7 o nazwie kielin / białko podobne do chromosomu (KCP) i wykazali, że KCP. /. myszy są podatne na uszkodzenie cewek i zwłóknienie śródmiąższowe (45). Dane te potwierdzają pogląd, że BMP-7 chroni nerkę przed uszkodzeniem nerek. Ponieważ te negatywne i pozytywne modulatory sygnalizacji BMP regulują i przekraczają granice aktywności BMP, dalsze zrozumienie tych modulatorów dałoby cenne informacje o ich funkcjach patofizjologicznych i dostarczałoby uzasadnienia terapeutycznego podejścia do tych białek. Metody Generowanie USAG1. /. myszy. Wyizolowaliśmy fragment genomowy zawierający mysi gen USAG1 przez przeszukiwanie biblioteki genomowej 129 / SvJ (Stratagene)
[więcej w: legato motocykle, maseczka na włosy z siemienia lnianego, enterococcus faecalis w moczu ]
[więcej w: spaghetteria kobierzyńska, decoria galerie, studio urody 11 ]