Geny związane z uczuleniem macicy a 1 (USAG-1), nowy antagonista BMP eksprymowany w nerce, przyspiesza uszkodzenie rurki ad 5

Ekspresja innych antagonistów BMP nie została wykryta za pomocą tej metody. Pręty skali: 100 .m. IM, wewnętrzny rdzeń; OM, zewnętrzny rdzeń; C, kora; DT, dystalny kanalik; G, kłębuszek. Dyskusja Przejście nabłonkowo-mezenchymalne (EMT) jest koniecznym krokiem w zwłóknieniu nerek, jak również w rozwoju zarodkowym i progresji guza (29. 31). TGF-. jest znany z stymulacji EMT, podczas gdy BMP-7 hamuje i odwraca przejście (3). Zeisberg i in. Niedawno donoszono, że BMP-7 odwraca indukowany TGF-P (3 EMT i indukuje przejście mezenchymalne-nabłonkowe in vitro (4, 32). Następnie wykazali, że podanie dawki farmakologicznej BMP-7 spowodowało regresję ustalonych zmian w nerkach i poprawę czynności nerek. W raporcie tym wykazaliśmy, że niedobór USAG-1, nowego antagonisty BMP w nerce, powoduje wyraźne zachowanie funkcji nerek poprzez wzmocnienie sygnalizacji BMP. Na podstawie tych wyników ustaliliśmy roboczą hipotezę: w wielu typach chorób nerek, komórki nabłonka kanalika proksymalnego (PTEC) są głównym miejscem uszkodzenia (33) i podlegają EMT, co powoduje utratę integralności strukturalnej komórek nabłonka charakteryzujących się obniżenie ekspresji e-kadheryny i indukcja (3 -SMA w śródmiąższowych miofibroblastach (Figura 7A). BMP-7 wydzielany z dystalnych kanalików (12) hamuje EMT z PTEC i indukuje ponowną różnicowanie komórek mezenchymalnych do komórek nabłonka. USAG-1 wytwarzany z dystalnych kanalików wiąże się z BMP-7 i hamuje jego działanie chroniące przez ochranianie wiązania z jego receptorami. Ryc. 7 Model pracy w roli BMP-7 i USAG-1 w chorobach nerek. (A) W uszkodzeniach nerek, PTEC są głównie uszkadzane i poddawane EMT komórkom mezenchymalnym podobnym do fibroblastów. BMP-7 wydzielany przez dystalny kanalik hamuje EMT i apoptozę PTEC. USAG-1 jest również wydzielany przez dystalny kanalik, wiąże się z BMP-7 i hamuje działanie renoprotekcyjne BMP-7. (B) Terapeutyczne implikacje USAG-1. Zmniejszenie aktywności USAG-1, na przykład, przez neutralizujące przeciwciało blokujące wiązanie USAG-1 i BMP-7, powoduje wzmocnienie działania renoprotekcyjnego BMP-7. MET, przejście mezenchymalno-nabłonkowe. Poza hamowaniem EMT zgłaszano wiele innych działań farmakologicznych BMP-7. Podawanie rekombinowanego BMP-7 hamuje indukcję zapalnej ekspresji cytokin w nerkach (12), osłabia naciek komórek zapalnych (6) i zmniejsza apoptozę komórek nabłonka rurkowego w modelach chorób nerek (34) (Figura 7A). Zjawiska te są również obserwowane w USAG1. /. myszy i podobieństwo między zwierzętami traktowanymi BMP-7 (3 a USAG1 (3 /. myszy silnie wspierają nasz działający model, że niedobór USAG-1 wzmacnia działanie renoprotekcyjne BMP. Zgodnie z tą hipotezą, renoprotekcja w USAG1. /. Myszy zniesiono w obu modelach chorób nerek, gdy podano neutralizujące przeciwciało przeciw BMP-7 (Figura 5). Wyniki te silnie potwierdzają hipotezę, a BMP-7 jest potencjalnym kandydatem na odpowiednik USAG-1. Obserwowaliśmy również zachowaną fosforylację Smad1 / 5/8 w nerkach USAG1. /. myszy w obu modelach chorób nerek, co sugeruje, że sygnalizacja BMP została wzmocniona w USAG1. /. myszy, podczas gdy nie zaobserwowano żadnej różnicy między myszami WT i KO w fosforylacji Smad1 / 5/8 przed indukcją choroby (Figura 4, A i C). Zakładamy, że sygnalizacja BMP przed indukcją choroby może być wystarczająco silna, aby spowodować pełną fosforylację Smad1 / 5/8 niezależnie od obecności lub nieobecności USAG-1, podczas gdy w późniejszych stadiach chorób nerek, sygnalizacja BMP jest zmniejszona i obecność USAG-1 może spowodować dalszą redukcję sygnalizacji BMP. Ponadto wykazaliśmy, że USAG-1 jest zdecydowanie najobficiej występującym antagonistą BMP w nerce (Figura 6A). Ponieważ inni antagoniści BMP antagonizują również działania BMP-7 (Suplementowa Figura 2), dochodzimy do wniosku, że USAG-1 odgrywa ważną rolę w modulacji aktywności BMP w nerkach nie ze względu na specyficzność ligandu, ale z powodu wysokiej ekspresji między innymi Antagoniści BMP. Ponadto lokalizacja tkanki USAG-1 (fig. 6B) jest dość podobna do lokalizacji BMP-7 (12), a USAG-1 może skutecznie uzyskać dostęp i inaktywować BMP-7 w miejscu produkcji. Chociaż zilustrowaliśmy wiązanie USAG-1 / BMP-7 występujące poza PTEC na Figurze 7A, może być możliwe, że wiązanie zachodzi wewnątrzkomórkowo w szlaku sekrecyjnym w PTEC i że USAG-1 i BMP-7 są wydzielane w postaci złożonej. Konieczne są dalsze badania w celu wyjaśnienia tej kwestii. Co ciekawe, ekspresja USAG-1 zmniejszyła się w trakcie modeli choroby (dodatkowa Figura 3 i niepublikowane obserwacje)
[więcej w: maseczka na włosy z siemienia lnianego, nadczynność tarczycy leki, biustonosz sportowy nike ]
[podobne: trufla kraków, nova krova, pod norenami ]