Dożywotnia ekspozycja na rozpuszczalny TGF- antagonista chroni myszy przed przerzutami bez niepożądanych skutków ubocznych

TGF-y odgrywają różnorodne i złożone role w wielu procesach biologicznych. W nowotworzeniu mogą funkcjonować jako supresory nowotworowe lub jako czynniki proekonogenne, w zależności od stadium choroby. Opracowaliśmy transgeniczne myszy wyrażające TGF-. antagonista rozpuszczalnego TGF-a typu II receptor: białko fuzyjne Fc, regulowane przez selektywny wobec sutka promotor / wzmacniacz MMTV-LTR. Biologicznie istotne poziomy antagonisty były wykrywalne w surowicy i większości tkanek tej linii myszy. Myszy były oporne na rozwój przerzutów w miejscach wielu narządów w porównaniu z kontrolami typu dzikiego, zarówno w teście przerzutów w żyle ogonowej z użyciem izogenicznych komórek czerniaka, jak i krzyżowo z transgenicznym modelem myszy MMTV-neu przerzutowego raka sutka. Co ważne, przerzuty z endogennych guzów sutka zostały stłumione bez jakiegokolwiek wzmocnienia pierwotnej nowotworzenia. Ponadto, starzone myszy transgeniczne nie wykazywały ciężkiej patologii charakterystycznej dla TGF-a. myszy zerowe, pomimo ekspozycji na całe życie antagonisty. Dane sugerują, że antagonista in vivo może selektywnie neutralizować niepożądane TGF-a. związane z przerzutami, jednocześnie oszczędzając regulacyjne role TGF-y w prawidłowych tkankach. Tak więc ten rozpuszczalny TGF-a antagonista ma potencjalnie długotrwałe zastosowanie kliniczne w zapobieganiu metastazie. Wprowadzenie TGF-ys są wielofunkcyjnymi czynnikami wzrostu, które regulują rozwój, funkcjonalną i proliferacyjną homeostazę i odpowiedź na wyzwanie środowiskowe (1). Główne znaczenie tych czynników wzrostu u ludzi jest podkreślone przez fakt, że wiele procesów chorobowych wiąże się z nieprawidłowym TGF-a. funkcjonować. Utrata normalnego TGF-. funkcja jest zaangażowana w patogenezę raka, miażdżycę oraz choroby autoimmunologiczne i zapalne, podczas gdy nadmierne TGF-a produkcja została powiązana z zaburzeniami fibroproliferacyjnymi, immunosupresją, skutecznym zakażeniem pasożytem i przerzutami (2. 9). Rola TGF-y w nowotworzeniu jest szczególnie złożona. Dane z modelu klinicznego i mysiego pokazują, że TGF-. system może wyraźnie funkcjonować jako szlak supresorowy guza i redukcja lub utrata TGF-. receptory lub znajdujące się za nimi składniki sygnalizacyjne są widoczne w wielu ludzkich nowotworach (opinie, patrz punkty 2. 5). Jednakże, późne stadium ludzkich nowotworów często wykazuje paradoksalny wzrost ekspresji TGF-ys, który jest związany ze zwiększonymi przerzutami i złym rokowaniem (10). Obecna racjonalizacja dla tych obserwacji polega na tym, że funkcja TGF-y jako supresory guza we wczesnej fazie powstawania nowotworu, gdy odpowiedź komórek nabłonkowych na TGF-a. jest nadal względnie normalny. Później w trakcie procesu zmiany genetyczne lub epigenetyczne w wielu szlakach obniżają aktywność supresorów nowotworów, a TGF-y funkcjonują głównie jako onkogeny, aby promować progresję do agresywnej choroby z przerzutami (2). Idealnie w warunkach klinicznych, chciałoby się selektywnie neutralizować TGF-. który jest zaangażowany w patogenezę choroby bez wpływu na normalne ochronne i homeostatyczne role TGF-a w nienaruszonej tkance. TGF-. Antagoniści różnych typów zostały z powodzeniem zastosowane do złagodzenia zmian powodowanych przez TGF-a, zwłaszcza zwłóknienia, w modelach zwierzęcych (11-16). Jednak większość z tych badań była krótkotrwała lub wymagała miejscowej dostawy antagonisty. Konsekwencje długotrwałej ogólnoustrojowej ekspozycji na TGF-. o wysokim powinowactwie nie oceniano antagonistów, szczególnie pod względem prawdopodobieństwa zwiększonej spontanicznej onkogenezy i dysfunkcji układu odpornościowego, co można przewidzieć na podstawie fenotypów myszy zerowej TGF-pi (17. 19). Fuzja zewnątrzkomórkowej domeny wiążącej ligand typu TGF-a typu II receptor do domeny Fc ludzkiej IgG1 daje szczególnie trwałe, stabilne TGF-a antagonista określany tu jako SR2F (20). Inni antagoniści cytokiny tego rozpuszczalnego receptora: białko fuzyjne Fc okazało się klinicznie użyteczne, o czym świadczy niedawne zatwierdzenie TNF-a. antagonista etanercept w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów (21). W niniejszej pracy stworzyliśmy transgeniczny model myszy, który ma szeroką ekspresję TGF-. SR2F. antagonisty przez całe jego życie, i pokazujemy, że myszy są chronione przed eksperymentalnymi przerzutami bez znaczących szkodliwych skutków ubocznych. Dane sugerują, że ten antagonista może być zdolny in vivo do selektywnej neutralizacji niepożądanego TGF-a. który jest związany z przerzutami, nie wpływając na TGF-. angażuje się w utrzymanie prawidłowej homeostazy. Metody Generowanie myszy transgenicznych SR2F
[przypisy: motochemia, sos brokułowy do makaronu, globulki dopochwowe przeciwzapalne ]
[więcej w: u romana kraków, papryczki 5, motochemia ]