Dożywotnia ekspozycja na rozpuszczalny TGF- antagonista chroni myszy przed przerzutami bez niepożądanych skutków ubocznych ad 8

Spekulujemy, że ta dyskryminacja może być albo na podstawie TGF-. dawka lub dostępność. Późna faza przerzutów, podobnie jak wiele zaburzeń fibroproliferacyjnych, charakteryzuje się nadekspresją TGF-y (8, 10). Dla danej tkanki może istnieć krytyczna dawka progowa TGF-a powyżej której aktywowane są niepożądane programy genetyczne. Jeśli tak, poziomy SR2F w naszym badaniu mogły być wystarczające do zredukowania TGF-a poniżej poziomu progowego wymaganego do promowania przerzutów, pozostając powyżej poziomu wymaganego dla normalnej funkcji fizjologicznej. Alternatywnie, biologiczna latencja TGF-a może być funkcją, która zapewnia terapeutyczne okno możliwości. Prawie wszystkie komórki tworzą TGF-y w postaci biologicznie ukrytej, która musi zostać aktywowana, zanim ligand może związać się z receptorem (42). Niewiele wiadomo na temat tego procesu in vivo ze względu na trudności w rozróżnieniu utajonego i aktywnego TGF-a. in situ. Jednakże ostatnio wykazano, że w normalnym gruczole sutkowym aktywacja utajonego TGF-a występuje bardzo lokalnie na zasadzie komórka za komórką, z aktywnym TGF-a ograniczone do powierzchni komórki (43). Chociaż aktywacja TGF-. przez guzy in situ nie były jeszcze badane, wiadomo, że komórki wysoce przerzutujące w hodowli wydzielają znaczną część TGF-a. w swojej aktywnej postaci, podczas gdy normalne komórki wydzielają TGF-a prawie wyłącznie w formie utajonej (44, 45). Rodzi to możliwość, że względnie duży antagonista, taki jak SR2F, może mieć słaby dostęp do związanego z komórką aktywnego TGF-a. w normalnych tkankach i na wczesnych etapach nowotworów, ale może być w stanie skutecznie neutralizować duże ilości aktywniejszego TGF-a o które są obecne w stanach patologicznych. Mechanizmy biologiczne leżące u podłoża tłumienia przerzutów przez SR2F w modelach, których używaliśmy, są obecnie niejasne. W modelu przerzutów żyły ogonowej uważamy, że SR2F wpływa na etap, który następuje po wynaczynieniu. Badania w innych systemach modelowych wykazały, że wynaczynienie nie jest na ogół etapem ograniczającym, ale raczej, że dwa najbardziej wrażliwe etapy to tworzenie mikroprzerzutów z nieaktywnych pojedynczych komórek i progresja mikroprzerzutów do makroprzerzutów (46). Nasze wstępne dane sugerują, że wczesne tworzenie się mikroprzerzutów przez komórki czerniaka w wątrobie myszy SR2F jest co najmniej tak samo wydajne jak u gospodarzy typu dzikiego, ale że te małe uszkodzenia nie rozwijają się, aby utworzyć większe ogniska przerzutowe (dane nie pokazane ). Rzeczywiście, przerzuty transgenicznych myszy SR2F miały nieco mniejszą szybkość proliferacji niż te u myszy typu dzikiego (17,7%. 5,2% komórek wyznakowanych bromodeoksyurydyną w porównaniu z 23,7%. 6,9%, odpowiednio, P = 0,016), podczas gdy apoptoza była zasadniczo niewykrywalny w przerzutach pojawiających się u myszy o dowolnym genotypie (dane nie pokazane). Ponieważ komórki 37-32 są hamowane przez wzrost przez TGF-a in vitro (dane nie pokazane), dane proliferacji in vivo sugerują, że SR2F działa pośrednio w celu powstrzymania przerzutów. Prawdopodobne pośrednie mechanizmy obejmują wzmocniony nadzór immunologiczny i zmniejszoną angiogenezę (2, 47), a my aktywnie badamy te możliwości. Podsumowując, nasze dane pokazują, że przedłużona ekspozycja na T2F SR2F. antagonista może znacznie tłumić przerzuty u myszy bez żadnych niepożądanych skutków ubocznych. Wraz z jego wysokim powinowactwem i przedłużonym okresem półtrwania in vivo, ta nieoczekiwana selektywność powoduje, że T2F-a SR2F-a antagonista atrakcyjny kandydat do zastosowania klinicznego. Większość pacjentów z nowotworami umiera z powodu przerzutów, więc przewlekłe podawanie SR2F pacjentom po rozpoznaniu guza pierwotnego może poprawić śmiertelność poprzez zmniejszenie wydajności przerzutów. Ponadto to podejście może być szeroko stosowane, ponieważ podwyższone TGF-a było związane ze złym rokowaniem w różnych typach nowotworów (10). Podziękowania Dziękujemy Monice Tsang i Gregowi Fransenowi za hojny dar konstrukcji cDNA SR2F, Richardowi Simonowi za fachową poradę dotyczącą analizy statystycznej oraz Lisa Birely za doskonałą pomoc techniczną dla myszy. Praca ta została częściowo finansowana ze środków federalnych Narodowego Instytutu Raka, NIH w ramach kontraktu nr. NO1-CO-12400. Treść tej publikacji niekoniecznie odzwierciedla poglądy lub politykę Departamentu Zdrowia i Opieki Społecznej, ani wzmianki o nazwach handlowych, produktach komercyjnych lub organizacjach nie oznaczają aprobaty rządu USA. Przypisy Patrz odnośny komentarz od strony 1533. Obecny adres Yu-an-Yang: Departament Patologii, Szkoła Medyczna Uniwersytetu Johnsa Hopkinsa, Baltimore, Maryland, USA.
[podobne: maseczka na włosy z siemienia lnianego, globulki dopochwowe przeciwzapalne, moja historia odchudzania ]
[przypisy: well done kraków, motochemia kraków, bałkanica kraków ]