Dożywotnia ekspozycja na rozpuszczalny TGF- antagonista chroni myszy przed przerzutami bez niepożądanych skutków ubocznych ad 7

Średni poziom w surowicy 930 ng / ml byłby wystarczający do zneutralizowania 5 ng / ml TGF-a, co jest czymś więcej niż nasyceniem dla większości znanych odpowiedzi biologicznych. Tak więc ilość SR2F u tych starszych myszy była potencjalnie większa niż wystarczająca do neutralizacji endogennego TGF-a. Pomimo tych wysokich poziomów SR2F, nie było wzrostu częstości zmian nowotworowych w żadnym narządzie u starzejących się myszy MMTV-SR2F w porównaniu z kontrolami FVB / NCr (Tabela 1). Średnia liczba guzów na mysz wynosiła 1,5. 1,1 (n = 20) dla myszy SR2F i 1,6. 1,4 (n = 22) dla myszy FVB / NCr. W szczególności, guzy okrężnicy, które pojawiają się z dużą częstością u myszy z niedoborem TGF-pi (19), nie zostały znalezione w żadnej z grup genotypów. Co więcej, nie było dowodów na rozproszone zapalenie naczyń, które jest charakterystyczne dla myszy zerowej TGF-pi (17,18). Częstość infiltracji limfocytów w płucach, nerkach i trzustce starzejących się myszy SR2F była zwiększona w porównaniu z kontrolami typu dzikiego (dane nie przedstawione). Jednakże, gdy obecne, nacieki były w zakresie od minimalnego do łagodnego, który jest bardzo różny od ciężkiej wieloogniskowej odpowiedzi zapalnej, która ogranicza długość życia myszy z zerowym TGF-pi. Podobnie, ciężkie zapalenie mięśnia sercowego, które jest znamienną cechą myszy pozbawionych TGF-pi (17), nie było obserwowane u starzejących się myszy SR2F. Spontaniczna kardiomiopatia u myszy jest zależną od wieku degeneracyjną zmianą myszy (37). Występowanie tego schorzenia, które charakteryzuje się przewlekłym stanem zapalnym i zwyrodnieniem miąższowym, nieznacznie wzrosło u myszy SR2F (95% myszy SR2F miało uszkodzenie, w porównaniu z 68% kontroli FVB / NCr; P = 0,04). Jednak ponownie, nasilenie tych zmian, gdy były obecne w którymkolwiek z genotypów, było tylko minimalne do łagodnego i nie wiązało się z żadną chorobowością. Tabela Zapalenie nowotworu u starzejących się myszy FVB / NCr i MMTV-SR2F Dyskusja Ekspresja TGF-ys, szczególnie TGF-pi, jest zwiększona w wielu ludzkich rakach i jest skorelowana ze zwiększoną inwazją i przerzutami (10). W raku piersi poziomy białka TGF-pi są zwiększone na postępującym początku pierwotnego raka piersi u ludzi oraz w przerzutach do węzłów chłonnych (38). Zarówno pierwotne nowotwory, jak i przerzuty wydają się wydzielać TGF- (3l do krążenia, ponieważ stwierdzono, że nowo zdiagnozowani pacjenci z rakiem sutka mają podwyższone poziomy TGF-pi w osoczu, które znormalizowano przez wycięcie chirurgiczne w ujęciu ujemnym w węźle, ale nie w punkcie węzłowym , pacjenci (39). Ostatnie badania wykazały, że leczenie neutralizującym TGF-. przeciwciała mogą tłumić przerzuty u myszy zaszczepionych różnymi komórkami nowotworowymi, potwierdzając w ten sposób przyczynową rolę TGF-a. w procesie przerzutowym (29. 31). Te obserwacje sprawiają, że TGF-a atrakcyjny molekularny cel dla nowych strategii zapobiegania przerzutom. Jednak TGF-ys i ich receptory są prawie powszechnie eksprymowane w tkankach ssaków (1). Stwarza to poważny problem koncepcyjny z długoterminowym klinicznym zastosowaniem TGF-a. antagoniści ze względu na prawdopodobieństwo wystąpienia niepożądanych efektów ubocznych spowodowanych zakłóceniem wielu ważnych funkcji, które TGF-y odgrywają w prawidłowych tkankach (1). W niniejszym badaniu wykazaliśmy, że długotrwała ekspozycja na SR2F, TGF-. antagonista rozpuszczalnego receptora: klasa białka fuzyjnego Fc, zapewnia znaczącą ochronę przed przerzutami wynikającymi albo z endogennego guza pierwotnego, albo z iniekcji komórek przerzutowych. Co więcej, wykazaliśmy, że antagonista czyni to bez wzmacniania rozwoju guza pierwotnego lub wywoływania zagrażającej życiu patologii, która jest obserwowana w wielu modelach myszy, w których TGF-a. funkcja jest eksperymentalnie zagrożona przez inne mechanizmy. Na przykład, myszy pozbawione TGF-P mają głębokie defekty układu odpornościowego i niezmiennie rozwijają śmiertelny wieloogniskowy zespół zapalny z wieloma cechami choroby autoimmunologicznej (17, 18, 35). Po skrzyżowaniu z tłem zerowym Rag2, aby zapobiec śmiertelnemu zapaleniu, myszy z niedoborem TGF-pi powodują rozwój nowotworów okrężnicy z dużą częstością (19). Podobnie, zmniejszone eksperymentalnie TGF-a sygnalizacja może promować nowotworzenie w wielu innych tkankach nabłonkowych (24, 40, 41). Jednakże w obszernej analizie naszych transgenicznych myszy MMTV-SR2F wieku, stwierdziliśmy, że dożywotnia ekspozycja na tę postać TGF-a antagonista nie powodował wzrostu spontanicznej onkogenezy. Ponadto jedyny fenotyp odporności obserwowany u tych myszy był niewielkim wzrostem z wiekiem w populacji limfocytów T pamięci i klinicznie nieistotnym wzrostem częstości występowania minimalnych do łagodnych nacieków limfocytarnych w płucach, trzustce i nerce od 16 do 26 lat. Miesiące zwierząt. Nasze dane sugerują, że SR2F TGF-. antagonista jest zdolny do rozróżniania in vivo pomiędzy TGF-a co jest związane z utrzymaniem normalnej homeostazy i niepożądanego TGF-. który jest zaangażowany w patogenezę choroby
[podobne: deli 8, maseczka na włosy z siemienia lnianego, centrum tanich podręczników ]
[hasła pokrewne: cukiernia michalscy, centrum tanich podręczników, deli 8 ]