Dożywotnia ekspozycja na rozpuszczalny TGF- antagonista chroni myszy przed przerzutami bez niepożądanych skutków ubocznych ad 6

Myszom palono guzy tygodniowo i poddawano sekcji, gdy wydawały się chorobliwe lub gdy jakikolwiek guz osiągał średnicę 2 cm. W czasie sekcji, krążące poziomy SR2F w dużych myszach (neu / SR2F) były uśrednione 18,0. 10,2 .g / ml (zakres 4,3 ~ 38,8 .g / ml). Jest to znacznie wyższe niż normalnie występuje w myszach paropodobnych SR2F (<1 ug / ml) i prawdopodobnie odzwierciedla dodatkowe wytwarzanie SR2F przez komórki nowotworowe. W 58-tygodniowym okresie badania 25 z 29 (86,2%) myszy w grupie neu i 33 z 38 (86,8%) myszy w grupie neu / SR2F rozwinęło wyczuwalne guzy sutka. Opóźnienie guza, jak określono na podstawie wieku, w którym wykryto wyczuwalny guz, nie było zależne od obecności SR2F (Figura 4a). Podobnie, nie było wpływu SR2F na krotność guza lub całkowite obciążenie nowotworem na mysz. myszy neu miały 2,4. 1,8 guzy na mysz, podczas gdy myszy neu / SR2F miały 2,4. 1,7 guzy na mysz. Średnie całkowite obciążenie nowotworem myszy neu wynosiło 1,8. 1,0 cm3, podczas gdy dla myszy neu / SR2F było to 1,7. 1,0 cm3. W przeciwieństwie do braku wpływu na opóźnienie guza, liczebność i wielkość pierwotnych guzów sutka, obecność SR2F znacząco zmniejszyła częstość występowania przerzutów do płuc w tym modelu, 3,3-krotnie (Figura 4b). Sugeruje to, że przedłużona ekspozycja na SR2F może chronić myszy przed przerzutami z endogennego guza pierwotnego bez przyspieszania tworzenia guza pierwotnego. Figura 4 Wpływ SR2F na pierwotną nowotworzenie i przerzuty w modelu transgenicznego MMTV-neu przerzutowego raka sutka. Myszy MMTV-neu krzyżowano z myszami kontrolnymi FVB / NCr lub MMTV-SR2F w celu wytworzenia kohort, które albo eksprymowały neu sam (neu) lub były bigeniczne dla transgenów neu i SR2F (neu / SR2F). Myszy poddawano cyklom przez jedną rundę ciąży, a następnie monitorowano pod kątem rozwoju nowotworów. (a) Opóźnienie guza. Opóźnienie zostało określone jako czas pierwszego pojawienia się wyczuwalnego guza sutka. Średnie opóźnienie wynosiło 34 tygodnie dla grupy neu i 32,5 tygodnia dla grupy bigenic neu / SR2F (nie różniące się statystycznie). (b) przerzuty. Płuca z myszy w obu grupach genotypów badano histologicznie na obecność przerzutów. Długotrwałe narażenie na działanie SR2F TGF-. antagonista nie jest związany z poważnymi szkodliwymi skutkami ubocznymi. W genetycznie zmodyfikowanych modelach myszy utrata TGF-a funkcja wiąże się z głęboką dysfunkcją układu odpornościowego i zwiększoną spontaniczną onkogenezą (17. 19, 33, 34). Aby ustalić, czy długotrwała ekspozycja na T2F SR2F. antagonista miał podobne działanie, analizowaliśmy MMTV-SR2F i myszy FVB / NCr typu dzikiego dla fenotypu odpornościowego i spontanicznej patologii. W bardzo młodym wieku, null myszy TGF-P rozwija zespół limfoproliferacyjny z objawami autoimmunologicznymi i rozrostem szpikowym (17, 18, 35, 36). Jednakże w analizie myszy MMTV-SR2F i FVB / NCr w wieku 7 do 10 miesięcy nie stwierdzono istotnych różnic w liczbie krążących krwinek białych, czerwonych krwinek, płytek krwi lub segmentowych neutrofili (dane nie przedstawione) . Nie obserwowano limfadenopatii ani splenomegalii, a analiza FACS komórek śledziony wykazała, że myszy MMTV-SR2F miały prawidłową proporcję komórek B i jedno-dodatnich limfocytów T CD4 i CD8, co sugeruje, że nie było nieprawidłowej ekspansji limfocytów na obwodzie. Bardziej szczegółowa analiza populacji limfocytów T śledziony w większych kohortach myszy wykazała, że poziomy ekspresji markerów wczesnej aktywacji komórek T, takich jak CD69 i CD25, były takie same u myszy MMTV-SR2F i kontrolnych typu dzikiego (dane nie pokazane ). Wystąpił niewielki, lecz znaczący wzrost frakcji limfocytów T CD4 + z fenotypem pamięci (CD4 + CD44highCD62low, patrz Figura 5) i limfocytach T pamięci CD8 + (dane nie pokazane) u starszych myszy MMTV-SR2F w porównaniu z dopasowanymi wiekiem kontrolami. Jednak wzrost nabywania fenotypu pamięci był minimalny w porównaniu z obserwowanym u myszy zerowych TGF-pi (Figura 5). Figura 5 Wpływ przedłużonej ekspozycji na SR2F na fenotyp komórek T pamięci. Procent limfocytów T CD4 + z fenotypem komórek T pamięci (CD4 + CD44highCD62Llow) określono przez analizę FACS śledzion z transgenicznych myszy typu dzikiego i MMTV-SR2F w różnym wieku. TGF-P (TGF-a1 (3 / y) i myszy dzikiego typu (TGF-a1 + / +) dobrane względem wieku i szczepu przedstawiono dla porównania. Myszy pozbawione TGF-P nie przetrwały powyżej około 3 tygodnia życia. Aby ustalić, czy były inne efekty długotrwałego narażenia na SR2F, przeprowadzono pełną sekcję zwłok w kohortach 22 samic myszy FVB / NCr (średni wiek 20. 2 miesiące) i 20 samic myszy MMTV-SR2F + / + (średni wiek 21. 4 miesiące ). W czasie sekcji, poziomy SR2F w grupie transgenicznej uśredniały 930. 551 ng / ml (zakres 207 – 958 ng / ml) w surowicy i 496. 287 ng / g (zakres 127. 976 ng / g) w gruczole sutkowym
[hasła pokrewne: nadczynność tarczycy leki, globulki dopochwowe przeciwzapalne, pompon komis ]
[więcej w: decoria galerie, studio urody 11, vanilla komis ]